Proteus mirabilis inhibits cancer growth and pulmonary metastasis in a mouse breast cancer model
Hong ZhangHongxiu DiaoLixin JiaYu‐Jing YuanDouglas H. ThammHuanan WangYipeng JinShimin PeiBin ZhouFang YuLinna ZhaoNan ChengHongchao DuYing HuangDi ZhangDegui Lin
21
Citation
70
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Abstract:
A variety of bacteria have been used as agents and vectors for antineoplastic therapy. A series of mechanisms, including native bacterial toxicity, sensitization of the immune system and competition for nutrients, may contribute to antitumor effects. However, the antitumor effects of Proteus species have been minimally studied, and it is not clear if bacteria can alter tumor hypoxia as a component of their antineoplastic effect. In the present study, Proteus mirabilis bacteria were evaluated for the ability to proliferate and accumulate in murine tumors after intravenous injection. To further investigate the efficacy and safety of bacterial injection, mice bearing 4T1 tumors were treated with an intravenous dose of 5×107 CFU Proteus mirabilis bacteria via the tail vein weekly for three treatments. Histopathology, immunohistochemistry (IHC) and western analysis were then performed on excised tumors. The results suggested Proteus mirabilis localized preferentially to tumor tissues and remarkably suppressed the growth of primary breast cancer and pulmonary metastasis in murine 4T1 models. Results showed that the expression of NKp46 and CD11c was significantly increased after bacteria treatment. Furthermore, tumor expression of carbonic anhydrase IX (CA IX) and hypoxia inducible factor-1a (HIF-1a), surrogates for hypoxia, was significantly lower in the treated group than the control group mice as assessed by IHC and western analysis. These findings demonstrated that Proteus mirabilis may a promising bacterial strain for used against primary tumor growth and pulmonary metastasis, and the immune system and reduction of tumor hypoxia may contribute to the antineoplastic and antimetastatic effects observed.Keywords:
Tumor Hypoxia
Urinary tract infections are frequently caused by Proteus mirabilis strains. In the previous studies there were defined the complete structures of O-polysaccharide parts of lipopolysaccharides from strains: P. mirabilis O3 (S1959), P. mirabilis O9 and P. mirabilis O18. In the present study it was investigated bactericidal effect of normal human serum (NHS) to P. mirabilis strains. We also focused on the diversity of outer membrane proteins (OMPs) being separated on a gel isolated from tested strains. Serial passage of P. mirabilis O18 in 90% normal bovine serum (NBS) contributed to over-expressing some classes of OMPs.
Cite
Citations (6)
Introduction: Proteus mirabilis is an important cause of complicated urinary tract infections (UTI). Like many other microorganisms, P. mirabilis has acquired resistance to many antibiotics. Due to the serious effects associated with uropathogenic P. mirabilis and the problems related to the use of antibiotics, alternative strategies for its control must be developed. Previously, we studied the effect of Ibicella lutea extract, a South American indigenous plant, on in vitro uropathogenicity of P. mirabilis. We observed that I. lutea extract had an effect on various attributes associated with P. mirabilis urovirulence. The objective of this study was to assess I. lutea extract against UTI by P. mirabilis. Methodology: This study was based on the effect of I. lutea extract to prevent or treat P. mirabilis experimental UTI in mice and the influence of this administration on the normal intestinal flora. Also, we studied the toxicity, mutagenicity, and antimutagenicity of the extract. Results: In this study, while I. lutea administration showed an effect in the prevention and treatment of UTI in the mouse, the intestinal microflora did not change. The I. lutea extract was neither toxic nor mutagenic although the extract showed antimutagenic properties. Conclusion: These findings suggest that the administration of I. lutea extract could represent an interesting new strategy to control P. mirabilis UTI.
Flora
Cite
Citations (5)
Proteus mirabilis is a common uropathogen and a leading cause of catheter-associated urinary tract infections (CAUTIs), which are often polymicrobial. Through a genome-wide screen, we identified two putative [NiFe] hydrogenases (Hyf and Hyb) as candidate fitness factors for P. mirabilis CAUTI. In this study, we generated single and double knockouts of each hydrogenase and assessed their contribution to growth and fitness in vitro and during experimental CAUTI. Since P. mirabilis is typically present as part of a polymicrobial community in the urinary tract, we also examined the impact of two common co-colonization partners, Providencia stuartii and Enterococcus faecalis, on the contribution of each hydrogenase to fitness. We demonstrate that Hyf and Hyb are both functional [NiFe] hydrogenases in P. mirabilis strain HI4320, and disrupting both systems abrogates hydrogenase activity in vitro. While hydrogenase activity was not critical for P. mirabilis growth or fitness in urine in vitro, at least one functional hydrogenase is required for fitness during experimental infection. We further demonstrate that polymicrobial interactions with P. stuartii and E. faecalis alter the contribution of Hyf and Hyb to P. mirabilis fitness, which has implications for pursuing [NiFe] hydrogenases as a therapeutic target against P. mirabilis.
Hydrogenase
Enterococcus faecalis
Cite
Citations (0)
[Objective] To develop a loop-mediated isothermal amplification (LAMP) assay for the rapid and specific detection of Proteus mirabilis. [Methods] 4 primers which recognized 6 distinct regions on the ureR gene of Proteus mirabilis were designed and used for LAMP assay. Proteus mirabilis DNA amplified under isothermal conditions (65℃ ) for 60 min, then, LAMP results were judged by electrophoretic analysis and restriction digestion. To evaluate the specificity of the LAMP assay, 1 strain of Proteus mirabilis and 13 strains of non-Proteus mirabilis were tested by LAMP and conventional PCR; In addition, the detection limit of LAMP was compared with that of PCR using the Proteus mirabilis strain, that were 10-fold serially diluted and was amplified by LAMP and PCR. [Results] After LAMP reaction, ladder patterns unique to the LAMP assay were observed with 1 strains of Proteus mirabilis, amplification was not observed when 13 strains of non-Proteus mirabilis were tested. The specificity of LAMP products was confirmed by digestion of LAMP products using restriction enzymes. The specificity of LAMP assay was similar to that of a PCR assay, but the sensitivity of LAMP was 10 times higher than that of conventional PCR assay, The detection limit of Proteus mirabilis was 5 cfu / ml by LAMP within 60 min and that of PCR was 50 cfu / ml within 160 min. [Conclusion] The LAMP assay is a rapid, specific and sensitive detection method for Proteus mirabilis and that requires no specialized equipment. This assay is suitable for rapid diagnosis in Proteus mirabilis infection.
Strain (injury)
Cite
Citations (0)
SUMMARY Sixty different isolates of methionineless auxotrophs of Proteus mirabilis were arranged in nine biochemical groups according to their growth responses to methionine or its precursors. These requirements suggested that P. mirabilis possesses a route for methionine biosynthesis which is similar to the pathway operating in Escherichia coli and Salmonella typhimurium. In contrast to findings with the latter organisms syntrophism was not observed between these mutants of P. mirabilis even with sonically disrupted potential feeder strains. Two methionineless auxotrophs of E. coli fed auxotrophs of P. mirabilis which had metabolic blocks earlier in this pathway. These results, which suggested an inability of methionineless auxotrophs of P. mirabilis to accumulate precursors of metabolic blocks, were confirmed by a quantitative comparison of methionine precursors in wild-type and mutant strains of P. mirabilis and E. coli. The presence of S-methylcysteine (SMC) was demonstrated in wild-type and methionineless auxotrophs of P. mirabilis and E. coli. The growth responses of methionineless auxotrophs of P. mirabilis to SMC supported a hypothesis for the participation of this amino acid in the synthesis of methionine via an alternative route.
Auxotrophy
Cite
Citations (43)
Στη παρούσα μελέτη ερευνήθηκαν οι επιδράσεις διαφόρων συγκεντρώσεων Cd στα βακτήρια Escherichia coli, Proteus mirabilis και σε συνδυασμό με το αντιβιοτικό cefuroxime. Καταρχήν και στην Esherichia coli και στον Proteus mirabilis, το Cd σε συγκέντρωση 0,16 pg/l ασκεί ευεργετική δράση αυξάνοντας την ταχύτητα ανάπτυξής τους και τον σχηματισμό αποικιών. Επίσης το Cd στη συγκέντρωση 1,5 μμ/1 ασκεί τη πιο μεγάλη τοξική δράση από όλες τις άλλες συγκεντρώσεις που μελετήθηκαν (0,25, 0,5 και 1,0 μg/l Cd) στα βακτήρια Escherichia coli και Proteus mirabilis ελαττώνοντας την ταχύτητα ανάπτυξής τους από τις 0 έως και 24 ώρες επώασης καθώς και τον σχηματισμό αποικιών. Επίσης η ταχύτητα ανάπτυξης της Escherichia coli ήταν υψηλότερη από αυτή του Proteus mirabilis για όλες τις συγκεντρώσεις Cd και σε όλες τις χρονικές στιγμές επώασης και επομένως βγήκε το συμπέρασμα ότι η Escherichia coli είναι πιο ανθεκτικό βακτήριο στην τοξική επίδραση του Cd από ότι ο Proteus mirabilis. Η Escherichia coli και ο Proteus mirabilis είναι ευαίσθητα στο αντιβιοτικό cefuroxime. Η απουσία του cefuroxime προκάλεσε την αύξηση της ταχύτητας ανάπτυξης και των δύο βακτηρίων και στις δύο συγκεντρώσεις Cd (0,16 pg/l και 1,50 pg/l) με την ταχύτητα ανάπτυξης της Escherichia coli να είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτή του Proteus mirabilis. Επίσης παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην ταχύτητα ανάπτυξης μεταξύ των δύο συγκεντρώσεων Cd (0,16 pg/l και 1,50 pg/l) και για τα δύο βακτήρια κυρίως από τις 6 ώρες επώασης και μετά, όταν δεν υπήρχε cefuroxime. Η παρουσία του cefuroxime είχε σαν συνέπεια την εξάλειψη της διαφοράς στην ταχύτητα ανάπτυξης μεταξύ των βακτηρίων Escherichia coli και Proteus mirabilis και μεταξύ των δύο συγκεντρώσεων Cd (0,16 pg/l και 1,50 μμ/Ι) που οφείλονται στην πάροδο του χρόνου επώασης. Επίσης οδηγεί στην πλήρη αναστολή της ανάπτυξης αποικιών των δύο βακτηρίων και στις δύο συγκεντρώσεις Cd και σε όλες τις χρονικές στιγμές επώασης. Το κάδμιο (Cd) είναι ένα σπάνιο μέταλλο, κατέχει την 67η θέση σε χημική αφθονία και βρίσκεται στον φλοιό της Γης σε συγκέντρωση, κατά μέσο όρο 0,1 mg/kg. Το Cd επίσης είναι βιοσυσσωρευτικό, πολύ τοξικό στον άνθρωπο και μένει σταθερό στο περιβάλλον με χρόνο ημιζωής (t1/2 ) 10-30 χρόνια. Στον άνθρωπο, ο χρόνος ημιζωής ( t1/2 ), είναι περισσότερος από 15 χρόνια. Κατά τη διάρκεια του 20ου αιώνα, το φορτίο του σώματος σε Cd του γενικού πληθυσμού των πιο προηγμένων βιομηχανικά χωρών έχει αυξηθεί σαν αποτέλεσμα των ανεξέλεγκτων βιομηχανικών εκπομπών στο παρελθόν. Επιπλέον, το Cd μπορεί να προκαλέσει βλάβη στους νεφρούς, μετά από παρατεταμένη έκθεση σε συνθήκες βιομηχανίας ή στο μολυσμένο περιβάλλον. Βιολογικοί δείκτες της νεφροτοξικότητας από το Cd στο άνθρωπο είναι η β₂-μικροσφαιρίνη, η RBP, η α₁-μικροσφαιρίνη, η CC16 και η NAG. Λοιμώξεις του ουροποιητικού, παρατηρούνται με την είσοδο και εγκατάσταση μικροβίων στο ουροποιητικό, είναι αρκετά συχνές και διακρίνονται σε βακτηριακές ή μυκητιακές λοιμώξεις. Το βακτήριο Escherichia coli και ειδικά τα στελέχη που βρίσκονται στον γαστρεντερικό σωλήνα, είναι το συχνότερο αίτιο ουρολοιμώξεων προκαλώντας το 90% των εξωνοσοκομειακών και το 50% των νοσοκομειακών. Είναι συχνότερες στις γυναίκες (κυρίως μετά την εμμηνόπαυση) παρά στους άνδρες και για τη θεραπεία τους χρησιμοποιούνται διάφορα χημειοθεραπευτικά και αντιβιοτικά όπως σουλφοναμίδες, αμπικιλλίνη, τετρακυκλίνες, αμινογλυκοσίδες, χλωραμφενικόλη και κεφαλοσπορίνες. Το βακτήριο Proteus mirabilis αποτελεί επίσης συχνό αίτιο ουρολοιμώξεων, προσβάλει νεαρά αρσενικά και σπανιότερα θηλυκά άτομα, ηλικιωμένους, ασθενείς με δομικές ανωμαλίες στην ουροφόρο οδό, νοσηλευόμενους, καθετηριασμένους, ασθενείς που υποβάλλονται σε ιατρικούς χειρισμούς στο ουροποιητικό. Η ικανότητά του να προκαλεί ουρολοιμώξεις οφείλεται, στην παραγωγή ΝΗ₄ΟΗ από την διάσπαση της ουρίας και στα ινίδιά του, τα οποία συμβάλλουν στην προσκολλητικότητα του μικροβίου στο βλεννογόνο του ουροποιητικού συστήματος. Όσον αφορά τη θεραπεία σχεδόν όλα τα στελέχη Proteus mirabilis είναι ευαίσθητα στην αμπικιλλίνη και στις κεφαλοσπορίνες. Σύμφωνα με διάφορες έρευνες που έχουν πραγματοποιηθεί κατά το παρελθόν πολλά τοξικά μέταλλα μεταξύ των οποίων και το Cd έχουν ανιχνευτεί στα ούρα ανθρώπων που κατοικούν σε περιοχές εκτεθημένες στα μέταλλα αυτά (περιοχές εξόρυξης άνθρακα, σε βιομηχανίες αυτοκινήτων, μετάλλων και τροφίμων σε περιοχές έκθεσης σε καυσαέρια από ντίζελ). Το Cd, έχει βρεθεί ότι ασκεί τοξική δράση στο βακτήριο Escherichia coli με διάφορους μηχανισμούς όπως η αύξηση παραγωγής ορισμένων πρωτεϊνών του στρες, η ενδοκυττάρια παραγωγή υπεροξειδίου, η πρόκληση βλάβης στο DNA, η μεταβολή στον αναερόβιο μεταβολισμό, η μετατόπιση του Cd σε πρωτεΐνες που συνδέονται με τον Zn πλούσιες σε κυστεΐνη και η επαγωγή οξειδωτικού στρες από παρεμβολή του Cd, στην αλυσίδα αναπνοής του βακτηρίου. Παρόμοιες μελέτες για τον Proteus mirabilis δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Τέλος έχει βρεθεί ότι στην Escherichia coli υπάρχουν πλασμίδια βακτηρίων με γονίδια τα οποία παρέχουν πολύ συγκεκριμένη ανθεκτικότητα σε διάφορα μέταλλα και στο Cd. Αυτά είναι η ΑΤΡαση, cadA που απαλλάσσει τα κύτταρα από το Cd, το γονίδιο pcoABCD και το pcoRS που παρέχει ανθεκτικότητα στον Cu, η τύπου-Ρ ΑΤΡαση, ZntA η οποία εξασφαλίζει ανθεκτικότητα στο Cd, στον Zn και στον Pb, η πρωτεΐνη εκροής ιόντων μετάλλων, Czr και Czc η οποία όταν εκφράζεται στην Escherichia coli έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη ανθεκτικότητα στα ιόντα Zn και Cd και σε μικρότερο βαθμό στο Co και η ανθρώπινη πρωτεΐνη MDR1 όσο και οι βακτηριακές MDR πρωτεΐνες LmrA και OmrA όπου παρέχουν ανθεκτικότητα στην Escherichia coli από την τοξική επίδραση του Cd. Από την έρευνα αυτή προκύπτει ότι το Cd των ούρων μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τον ρυθμό ανάπτυξης των δύο συχνότερων μικροβίων των ουρολοιμώξεων της Escherichia coli και του Proteus mirabilis. Η επίδραση αυτή είναι διαφορετικά εξαρτώμενη από τις συγκεντρώσεις του μετάλλου στα ούρα. Οι μικρές συγκεντρώσεις επιταχύνουν σημαντικά την ανάπτυξη και των δύο μικροβίων, ενώ συγκεντρώσεις Cd που αντιπροσωπεύουν τις μέσες απαντώμενες τιμές στα φυσιολογικά άτομα και μεγαλύτερες, αναστέλλουν σημαντικά την ανάπτυξη των μικροβίων και επηρεάζουν τις δοκιμασίες ευαισθησίας των μικροβίων στις κεφαλοσπορίνες.
Proteus vulgaris
Cite
Citations (0)
Objective To develop a PCR assay for the rapid and specific detection of Proteus mirabilis. Methods According to the sequences of ureR gene of Proteus mirabilis,2 primers were designed and used for PCR. The length of amplicon was 225 bp. To evaluate the specificity of PCR assay,two strains of Proteus mirabilis and 14 strains of non-Proteus mirabilis were tested by PCR,then 60 specimens of foodborne disease were tested by PCR and Plate-culture method simultaneously. One strain of Proteus mirabilis was 10-fold serially diluted and was amplified by PCR to verify detection limit. Results With 2 strains of Proteus mirabilis,the results of PCR assay were observed and the PCR products were also confirmed by DNA sequence analysis. Amplification was not observed when 14 strains of non-Proteus mirabilis were tested. The results of the PCR and Plate-culture method were the same,so the specificity of PCR was confirmed. In addition,PCR detected Proteus mirabilis within 4 h and thus PCR is superior to Plate-culture method in terms of rapidity,and the detection limit of the PCR assay was 30 cfu/ml of Proteus mirabilis. Conclusions These results indicate that PCR assay is a rapid,specific and sensitive detection method for Proteus mirabilis,and it is suitable for daily monitoring and rapid diagnosis of Proteus mirabilis.
Amplicon
Proteus Infections
Proteus vulgaris
Cite
Citations (0)
SUMMARY The metabolic activities of faecal and urinary strains of Proteus morgani and P. mirabilis were compared. Regardless of origin, the generation time of P. morgani strains in urine was approximately twice as long as that of the P. mirabilis strains. Urease synthesis was constitutive in P. morgani strains but required induction with urea in the P. mirabilis strains. In the presence of urea, the P. mirabilis strains liberated ammonia more rapidly and produced alkaline conditions more quickly than P. morgani strains, although they synthesized much less urease. These characteristics may place P. morgani strains at a disadvantage in comparison with P. mirabilis strains in their ability to cause urinary tract infections.
Proteus Infections
Cite
Citations (55)
Proteus mirabilis , a Gram-negative bacterium belonging to the family Enterobacteriaceae , is a common cause of urinary tract infections. Phages infecting Proteus mirabilis could be used as therapeutics to treat infections caused by this bacterium. This announcement describes the complete genome sequence of the T5-like P. mirabilis phage Stubb.
Proteus Infections
Sequence (biology)
Cite
Citations (1)