Les défauts multiples de l’empreinte sont des évènements rares dans les Pseudohypoparathyroïdies de type 1b (PHP1b) sporadiques

Introduction : La pseudohypoparathyroidie de type 1b (PHP1b) est causee par un defaut epigenetique d’origine maternelle dans le cluster du locus GNAS. La PHP1b peut presenter un mode de transmission autosomique dominant (AD-PH1b) ou se presenter de facon sporadique (spor-PHP1b). Notre equipe a precedemment mis en evidence que 18% des spor-PHP1b peuvent etre explique par une disomie uniparentale paternelle du chromosome 20 (upd(20)pat). Des recentes etudes ont note la presence de defauts multiples de l’empreinte (MLID) au niveau de certains DMRs (region differentiellement methyle) chez des patients avec des pathologies dues a des anomalies de l’empreinte. Dans la litterature, certains patients presentant une spor-PHP1b sont decrits avec une association d’autres defauts de l’empreinte, notamment le syndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW). Materiels et Methodes : Une cohorte de 48 patients presentant une spor-PHP1b a ete analyse a la recherche de defauts multiples de l’empreinte par une technique (MLI-MLPA) utilisant une amplification multiplex de sondes dependant d'une ligation (MLPA) associee a une analyse specifique de la methylation (Multiple Locus Imprinting). Elle permet de detecter des variations du nombre de copie et d’etudier la methylation sur certains DMRs. Le kit utilise permet d’analyser des DMRs sur differents chromosomes : chr6 (PLAGL1), chr7, (GRB10, MEST), chr11 (H19, KCNQ1OT1), chr14 (MEG3), chr15 (SNRPN), chr19 (PEG3) et chr20 (NESP55, NESPAS, XL, et A/B). Une CGH-SNP array et une analyse par sequencage du genome entier (WGS) a ete realise pour un patient. Resultats : Comme attendue, tous les patients montrent un profil de methylation paternel typique d’une spor-PHP1b. On retrouve une perte complete de methylation de A/B-DMR, une methylation negligeable de AS- et XL-DMRs et un gain complet de methylation de NESP55-DMR. Pour 1 patient qui presentait cliniquement un SBW, la MLI-MLPA a montre des pertes quasi completes de methylations de KCNQ1OT1- et PLAGL1-DMRs et un gain partiel de methylation de H19-DMR qui nous permet de mettre en evidence une MLID et confirme le diagnostic de PHP1b associee avec un SBW. La glycemie neo-natale n’a pas ete rapportee chez ce patient, ce qui aurait pu permettre de reveler un diabete neonatale transitoire mellitus, cause par une perte de methylation de PLAG1-DMR. De plus, 8 patients presentaient une perte partielle de methylation d’un unique DMR, en plus des anomalies typiques de spor-PHP1b. Ces resultats ont encore besoin d’etre confirmes par une autre analyse. Nous avons egalement realise une analyse par WGS et une CGH-SNP array pour le patient presentant une MLID. Ces resultats sont en cours d’analyse. Conclusion : En ne tenant compte que de l’unique patient avec MLID, la frequence globale de MLID est de 2,1% dans notre cohorte spor-PHP1b. Cette etude fournie des elements en faveur d’une recherche de MLID par MLI-MLPA pour les patients presentant une spor-PHP1B associe a d’autres elements cliniques.