Signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) dans le thymus : interactions entre différentes voies MAPK (mitogen activated protein kinase) et régulation par l'adénosine

Les travaux presentes dans cette these ont ete entrepris dans le but de mieux caracteriser des evenements influencant la signalisation du recepteur de surface des lymphocytes T (TCR) au cours de la selection thymique, etape importante dans la maturation des lymphocytes T. Le premier aspect etudie a ete la modulation de l’activation de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) ERK par le TCR, puisqu’il semble que l’intensite et la duree de l’activation de cette proteine controle l’issue de la selection thymique soit la survie ou la mort de la cellule activee. Nous avons mis en evidence une interrelation entre l’activation de ERK et celle d’une autre proteine de la famille des MAPKs, p38. En utilisant un inhibiteur specifique de l’activite p38 et egalement par la transduction d’une proteine dominante negative de p38 fusionnee au peptide TAT, permettant au complexe TAT-p38 d’entrer rapidement dans les cellules, nous avons observe que l’activation maximale de ERK par le TCR est dependante de celle de p38. En deuxieme lieu nous avons observe que l’adenosine inhibe l’activation du TCR en interagissant avec ses recepteurs de surface. Nous avons tente d’identifier le ou les recepteurs d’adenosine responsable(s) du phenomene. Notre etude a determine que l’activation de ERK par le TCR etait diminuee en presence d’adenosine et d’inhibiteur d’adenosine deaminase (de facon a empecher la degradation d’adenosine dans le milieu). L’utilisation d’agonistes et d’antagonistes des differents recepteurs d’adenosine connus (A1, A2A, A2B et A3) chez des souris normales ou deficientes pour le recepteur A2A a permis d’impliquer le recepteur A2A et de suggerer l’implication du recepteur A2B dans l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adenosine. En conclusion, nos travaux ont apportes une meilleure connaissance des processus de regulation de l’activation de ERK par le TCR, une proteine determinante dans le resultat final de la selection thymique. De plus, il a ete demontre que l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adenosine est attribuable, du moins en partie, au recepteur A2A.%%%%