Efectos del calcitriol en un modelo experimental de hiperparatiroidismo

Antecedentes: Aunque la insuficiencia renal cronica produce de forma predecible una hiperplasia paratiroidea, el mecanismo preciso de su etiopatogenia se mantiene aun indescifrado. La hipotesis basada en el ciclo "hiperfosfatemia-hipocalcamia-hipersecrecion de parathormona", no ofrece una explicacion adecuada para todas las alteraciones observadas en el hiperparatiroidismo secundario de origen renal. Objetivos: El primer objetivo de este trabajo es crear un modelo experimental de insuficiencia renal cronica en ratas, y verificar que las alteraciones inducidas en el metabolismo fosfocalcico y las glandulas paratiroides, son comparables a las observadas en los pacientes que sufren un grado moderado de uremia. El analisis de estas alteraciones en las fases iniciales de la uremia, proporcionara una oportunidad contrastar las hipotesis etiopatogenicas formuladas hasta el momento. El segundo objetivo de este trabajo es analizar los efectos del calcitriol sobre la evolucion del hiperparatiroidismo secundario. Dicho analisis incluye el estudio de los cambios en las glandulas paratiroides y la secrecion de parathormona, las variaciones en el metabolismo fosfocalcico, y la estimacion de las alteraciones en el hueso a traves de marcadores de su actividad metabolica. La administracion de dosis distintas permitira discernir los efectos directamente relacionados con la administracion del calcitriol. La instauracion del tratamiento en distintas fases de la uremia, mostrara la relacion del efecto terapeutico con el momento de inicio del tratamiento. Material y Metodos: Se dividio a los animales en tres grupos: 1 Grupo Control: sufrio intervenciones simuladas y recibio placebo durante cuatro semanas. 2. Grupo Uremia: se le provoco uremia, y recibio placebo durante cuatro semanas.3.Grupos tratados: a los que se provoco la uremia y que se subdividen en tres subgrupos, segun la cantidad de calcitriol recibida: 3.1 Grupo de tratamiento maximo (GT 20): cada animal recibio 20ng diarios de calcitriol durante las cuatros semanas de uremia. 3.2. Grupo de tratamiento minimo (GT10): cada animal recibio 10ng diarios de calcitriol durante las cuatro semanas de uremia. 3.3 Grupos de tratamiento retardado (GT 20R): cada animal recibio placebo durante las dos primeras semanas de uremia y 20ng diarios de calcitriol durante las dos restantes. Transcurridos 30 dias desde la instauracion de la uremia y 28 desde el inicio de la administracion de calcitriol o placebo, en los grupos que lo recibieron, los animales fueron anestesiados por tercera vez y se les practico paratiroidectomia bilateral, exanguinacion y nefrectomia izquierda. Resultados: Para establecer las caracteristicas del modelo experimental de HPTR obtenido se compararon el grupo de animales sometidos a intervencion simulada (Grupo Control, n= 16) y el grupo de animales sometidos a una reduccion de parenquima renal funcionante (Grupo Uremia, n= 22 ). El peso del parenquima renal en el momento del sacrificio del animal fue significativamente menor 1.39+-0.31, p=0.0001). los niveles de creatinina serica, fueron distintos entre los grupos Control y Uremia (0.46+-0.10 vs 1.76+-0.52, p=0.0001), demostrandose el grado de insuficiencia renal alcanzado, y que el modelo consigue efectivamente una uremia cronica suficiente. Los niveles sericos de calcio fueron notablemente similares entre ambos grupos Control y Uremia, (8.6+-1.3 vs 8.8+-2.2mg/dl, p=0.05), como era esperable en un modelo de hiperparatiroidismo secundario. En el grupo Control, existe una fuerte correlacion positiva (R2=0.88, p 0.05), indicando que en el grupo Uremia considerado en su conjunto no existia una hiperactividad resortiva evidente, y que por tanto el grado de hiperparatiroidismo secundario alcanzado no era avanzado. Los niveles de osteocalcina son sensiblemente iguales en ambos grupos (37.5+-11.3 vs 37.0+-9.9 ng/ml, p>0.05). indican que en el grupo Uremia no se produce una actividad osteoblastica evidenciable. Este dato es coherente con una falta de elevacion de las fosfatasas alcalinas en el grupo Uremia. Los niveles de iPTH son significativamente distintos entre ambos grupos (30.3+-9.9 vs 112.6+-13.5pg/ml, p=0.0001), siendo los valores del grupo Uremia casi cuatro veces superiores a los del grupo Control. Este resultado indica que el modelo de uremia cronica produce efectivamente un hiperparatiroidismo secundario renal. Los niveles de iPTH se correlacionan positivamente con los niveles de creatinina (R2=0.77, p<0.0001) y mas debilmente de forma negativa con los pesos de los remanentes renales (R2=0.54, p<0.001), indicando que el grado de hipersecrecion paratiroidea es en cierta medida proporcional al nivel de uremia alcanzado. Las glandulas paratiroides de los animales del grupo Uremia se hallaban notablemente aumentadas de tamano. Este fenomeno era observable a simple vista en el momento de la diseccion y las diferencias de peso del parenquima paratifoideo entre el grupo Control y el grupo Uremia (19.7+-8.5 vs 72.0+-26.7 mg, p<0.0001) fueron estadisticamente significativas. Tanto las calcemias como las fosfatemias de los grupos de tratamiento se distribuyen de forma escalonada, correspondiendo los valores mas bajos al grupo GT 10 y los mas altos al grupo GT 20. las diferencias entre ellos son estadisticamente significativas (calcemia: p<0.0001; p=0.0012). aunque las calcemias del grupo GT 10 son superiores a las del grupo Control, tan solo en el grupo GT 20 aparece una hipercalcemia manifiesta. El analisis detallado de los componentes de variacion del ANOVA mediante la prueba de Scheffe, indica que las diferencias significativas se deben a la distancia entre el grupo GT 20 y los restantes. Si se considera que los animales de los grupos GT 10 y GT 20R recibieron exactamente la misma cantidad total de calcitriol (10ng/dia x 4 semanas y 20ng/dia x 2 semanas), y presentaron calcemias y fosfatemias similares, es posible atribuir a la dosis total de calcitriol un papel preponderante sobre la posologia en la correccion del metabolismo fosfocalcico. Los indicadores indirectos de remodelacion osea no siguen la misma tendencia que los parametros del metabolismo fosfocalcico. En este caso, el grupo GT 20R se separa del resto al reducir drasticamente la actividad de las fosfatasas alcalinas mientras aumenta la concentracion de osteocalcina. En el grupo GT 20 se observa una acelerada actividad de recambio, con fosfatasas alcalinas muy elevadas y la osteocalcina proporcionalmente poco incrementada, posiblemente como consecuencia de la inhibicion supranormal de la produccion de parathormona. En la valoracion conjunta de las diferencias entre grupos destacan las diferencias significativas entre las fosfatasas alcalinas (p<0.0001) y entre los niveles de osteocalcina(p=0.0013). la concentracion de parathormona inmunorrelactiva siguio la misma tendencia que la calcemia y la fosfatemia. La produccion de parathormona quedo parcialmente inhibida en los grupos GT 10 y GT 20R, y suprimida por debajo de los valores del grupo Control en el grupo GT 20. Las diferencias entre los tres grupos de tratamiento son significativas (p<0.0001) y las diferencias se reparten por igual entre los tres grupos. La supresion no llego a ser completa en ausencia de hipercalcemia. Conclusiones: La administracion de calcitriol a ratas ureticas ha producido en nuestro modelo experimental la disminucion del peso de las glandulas paratiroides respecto al grupo no tratado, con un efecto dependiente de la dosis total administrada. La existencia de receptores para el calcitriol en la celula paratiroidea puede explicar el efecto supresor del calcitriol sobre la reproduccion de dichas celulas. El calcitriol reduce la hipersecrecion de parathormona y aumenta la concentracion de osteocalcina, fenomeno poco evidente con dosis fisiologicas (grupo GT 10), pero significativo a dosis farmacologicas (grupos GT 20 y GT 20R).