Méthodologies de synthèses d'hétérocycles bicycliques (6-5) et (5-5). Application à la conception d'inhibiteurs de kinases impliquées en oncologie et dans les maladies du système nerveux central.

Depuis le debut des annees 2000, la connaissance precise du kinome a entraine l’emergence de nouvelles strategies therapeutiques ciblant des proteines kinases impliquees dans de nombreuses pathologies en oncologie et dans les maladies du systeme nerveux central. Afin de cibler les kinases d’interets identifiees au sein de ces travaux, nous avons effectue, dans une demarche orientee vers la diversite moleculaire, la synthese de nouveaux heterocycliques a fort potentiel de valorisation. Nous nous sommes appuye sur la creation et la fonctionnalisation de bicycles a 5 ou 6chainons de type [6-5] ou [5-5], ces especes chimiques representant la voie d’acces a des inhibiteurs competitifs du substrat naturel des kinases, l’ATP. Nous avons dans un premier temps travaille autour des imidazo[1,2-b]pyridazines puis des[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazines, scaffold plus original, pour concevoir des inhibiteurs plus actifs et specifiques de la kinase HASPIN, nouvelle cible prometteuse en oncologie.Nous avons ensuite poursuivi les etudes precedentes du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. Nous basant sur une methodologie de synthese bien developpee, nous avons cree une librairie de composes diriges contre les kinases DYRK1A et CLK1 impliquees dans les processus de neuro degeneration, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Ainsi, au travers d’analogues des imidazothiadiazoles originaux, nous avons propose des methodologies de syntheses de ces nouveaux heterocycles permettant des pharmaco modulations aisees.Ces divers projets de chimie medicinale ont pu etre entrepris de facon a ameliorer les connaissances des relations structure-activite, et concevoir de nouveaux inhibiteurs puissants des kinases HASPIN, DYRK1A etCLK1.