Electroencephalographic Study of the GAB A‐Withdrawal Syndrome in Rats

Summary: The spatial and temporal EEG features of the epileptogenic syndrome induced by cessation of chronic intracortical GABA infusion in normal rats are described. In the initial stages, the paroxysmal discharges (PDs) induced by withdrawal from unilateral GABA application may appear either unilaterally or bilaterally, although with greater amplitude on the infused side. PDs are transitorily accompanied by behavioral signs of distal myoclonus of the body territory corresponding to the infused area (contralateral hindlimb). Later, the paroxysmal activity becomes more localized, circumscribed to the can-nula-infused site and with ipsilateral propagation to anterior cortical areas. The amplitude of PDs decreases progressively while their frequency increases, reaching its maximal value at about 4 h after the first PDs have appeared. In the final stages of the syndrome, which may last several days, clinical manifestations are absent and PDs are activated by slow-wave sleep and reduced during REM sleep and waking. Chronic intracortical applications of taurine failed to induce any electroclinical changes on withdrawal and were unable to inhibit the focus elicited by GABA withdrawal, whereas reinstatement of GABA infusion into the epileptogenic area was effective in blocking the paroxysmal activity. Intracortical infusion of baclofen induced the appearance of an epileptogenic focus that waned on withdrawal. The GABA-withdrawal syndrome appears to be a new model of focal status epilepticus; it may be useful as an experimental model of human partial epilepsy to investigate the role of GABAergic neurotransmission. RESUME Les caracteristiques electroencephalographiques spatialeset temporelles du syndrome epileptogene induit par l'arret d'une perfusion intra-corticale chronique du Gaba chez le rat normal sont rapportees dans ce travail. Au debut, les decharges paroxystiques (DP) induites par l'arret de l'application unilateArale de Gaba peuvent apparaitre de facon uni ou bilaterale, mais avec une amplitude plus importante du cote perfuse. Les DP sont accompagnees de facon transitoire par des myoclonies distales dans le territoire correspondant a la zone perfusee (membre pos-terieur contro-lateral). Plus tard, l'activite paroxystique devient plus localisee, circonscrite au site perfuse, avec propagation ho-molaterale vers les zones corticales anterieures. l'amplitude des DP decroit progressivement, alors que leur frequence augmente, atteignant une valeur maximale environ 4 heures apres l'appari-tion des premieres DP. A la fin de ce syndrome qui peut durer plusieurs jours, les manifestations cliniques ne sont plus presentes, et les DP sont activeees par le sommeil a ondes lentes et reduites pendant les PMO et l'etat de veille. Les applications intracorticales chroniques de taurine n'ont pas induit de modifications electrocliniques apres arret; elles se sont montrees ica-pables d'inhiber le foyer provoque par le retrait du Gaba, alors que la readministration d'une perfusion de Gaba au niveau de la zone epileptogene a ete efficace et a bloque l'activite paroxystique. La perfusion intracorticale de baclofene a induit l'apparition d'un foyer epileptogene qui a disparu progressivement apres arret. Le syndrome de manque au Gaba parait constituer un nouveau modele d'etat de mal epileptoque focal. Il peut se reveler utile comme modele experimental de l'epilepsie focale humaine, pour etudier le role de la neurotransmission gabaergique. RESUMEN Se describen los datos electroencefalograficos espaciales y temporales del sindrome epileptogenico inducido en ratas nor-males durante la interruption de la infuseon cronica intracortical de GABA. En los estadios iniciales, las descargas paroxisticas (PDs) inducidas por la interrupcion de la aplicacion unilateral del GABA peuden aparecer, ya sea unilateral o bilateralmente, pero con mayor amplitud en el lado de la infuseon. La PDs se acom-panan transitoriamente de mioclonus distal en el territorio corporal que corresponde a la zona de infuseon (extremidad contralateral). Mas tarde, la actividad paroxistica es mas localizada y circunscrita al lugar de la canula de infuseon y con preparacion ipsilateral a areas mas anteriores. La amplitud de la PDs se reduce progresivamente mientras que su frecuencia se incrementa alcanzado sus valores maximos alrededor de las cuatro horas despues de la aparicion de las primeras PDs. En los estadiAos finales de este sindrome, que puede durar varios dias, las man-ifestaciones clinicas desaparecen y las PDs se activan en los estadios de ondas lentas del sueno y se reducen durante las fases REM y durante la vigilia. Las aplicaciones intracorticales cron-icas de taurina no indujeron ningun cambio electroquimico tras su interrupcion y fueron incapaces de inhibir el foco que aparece tras la interrupcion del GABA. Por el contrario, la reinstauracion de la infuseon de GABA en el area epileptogenica fue eficaz en el bloqueo de la actividad paroxistica. La infuseon intracortical de baclofen indujo la aparicion de un foco epileptico que se atenuo al interrumpir la infuseon. El sindrome que aparece tras la interrupcion del GABA parece ser un modelo de status epileptico focal y puede ser util como modelo experimental en la investi-gacion de la epilepsyia parcial humana para determinar el papel que juega la neurotransmision GABAergica. ZUSAMMENFASSUNG Es werden die raTumlichen und zeitlichen elektroencephalo-graphiscben Merkmale eines epileptischen Syndroms beschrie-ben, das durch Beendigung chionischer intrakortikaler GABA-Infusionen bei normalen Ratten erzeugt wird. Wahrend der er-sten Phase konnen die paroxysmalen Entladungen, die durch den Entzug einer unilateralen GABA-Applikation erzeugt werden, entweder unilateral oder bilateral auftreten mit einer groβeren Amplitude auf der Infusionsseite. Die paroxysmalen Entladungen gehen vorubergehend mit Verhaltenssymptomen eines dis-talen Myoklonus des Korperareals einher, das dem infundierten Gebiet entspricht (der kontralateralen hinteren Extremitat). SpaTter tritt die paroxysmale Aktivitat starker lokalisiert um die Infusionsstelle herum auf mit einer ipsilateralen Fortpflanzung zu vorderen kortikalen Gebieten. Die Amplitude der Paroxys-men nimmt stetig ab, wahrend die Frequenz zunimmt und ihren hochsten Wert 4 Stunden nach dem ersten Auftreten von paroxysmalen Entladungen erreicht. In der Endphase dieses Syndroms, das mehrere Tage andauert, fehlen klinische Manifesta-tionen, die paroxysmalen Entladungen werden durch Tiefschlaf mit langsamen Wellen aktiviert und im Rem-Schlaf und im Wachen reduziert. Die chronische intrakortikale Gabe von Tau-rin fuhrte zu keiner anderung der elektroklinischen Entzugs-veranderungen und konnten den durch den GABA-Entzug erzeugten Fokus nicht hemmen, wahrend die eraeute GABA-Infusion in das epileptische Areal die paroxysmale Aktivitat ef-fektiv blockierte. Die intrakortikale Infusion von Baclofen fuhrte zum Auftreten eines epileptogenen Fokus, der mit dem Entzug wieder verschwand. Das GABA-Entzugssyndrom liefert ein neues Modell fur einen fokalen Status epilepticus. Es kann als ein experimentelles Modell fur menschliche partielle Epilepsien dienen, um die Bedeutung der GABA-ergen Neurotransmission zu untersuchen.