Design of functional small interfering RNAs targeting amyotrophic lateral sclerosis-associated mutant alleles.

背景 RNA 干扰(RNAi ) 是为侧面的硬化(ALS ) 引起了由的 amyotrophic 的潜在的痊愈主导， gain-of-function superoxide dismutase 1 (SOD1 ) 变化。如此的治疗的成功依靠能有效地交付 RNAi 的功能的小介入 RNA (siRNAs ) 。试图设计指向联系 ALS 的变异的 alleles.Methods A 的功能的 siRNAs 的这研究修改了双酶系统包含人的 SOD1 mRNA 目标被建立确定 siRNA 功效。结合了在文学识别的验证 siRNAs，我们分析了 siRNA 设计的基本原理并且随后开发了不对称现象为设计 siRNA 的基于规则的策略。我们然后进一步在为 siRNAs 的功效能由一个基础对的位置变化极大地改变的 SOD1 alleles.Results 的基因 silencing 与有利不对称现象把自然地对称的 siRNA 变换成功能的 siRNAs 测试了这设计策略的有效性。功能的 siRNAs 能指向编码顺序以及非编码的区域的 SOD1 mRNA 的整个跨度。当没有在这些验证 siRNAs 的 nucleobases 的分发的可区分的模式时，在 siRNAs (P18 和 P19 ) 的最后二个位置的 GC 计数的高百分比显示了不对称现象统治的强壮的效果。成功地在 siRNA 的 antisense 海滨的位置 1 5'点介绍失配把不活跃的 siRNA 变换成有最一致地把失配合并到 siRNA 的需要的 efficacy.Conclusions 不对称现象基于规则的策略的沉默 SOD1 提高的功能的 siRNAs 生产功能的 siRNAs 的 RNAi 功效和保证成功地 联系ALS 的 SOD1 变异的等位基因不管怎样指向的沉默位置。这策略能也是有用的为 silencing 设计 siRNAs 另外的联系疾病主导， gain-of-function 异种基因。