Abstract In 2011 the Netherlands Heart Foundation allocated funding (CVON, Cardiovasculair Onderzoek Nederland) to stimulate collaboration between clinical and preclinical researchers on specific areas of research. One of those areas involves genetic heart diseases, which are frequently caused by pathogenic variants in genes that encode sarcomere proteins. In 2014, the DOSIS ( D eterminants o f s usceptibility i n inherited cardiomyopathy: towards novel therapeutic approache s ) consortium was initiated, focusing their research on secondary disease hits involved in the onset and progression of cardiomyopathies. Here we highlight several recent observations from our consortium and collaborators which may ultimately be relevant for clinical practice.
Abstract Background Cucurbitacins are a class of triterpenoid natural compounds with potent bioactivities that led to their use as traditional remedies, and which continue to attract considerable attention as chemical biology tools and potential therapeutics. One obvious target is the actin-cytoskeleton; treatment with cucurbitacins results in cytoskeletal rearrangements that impact upon motility and cell morphology. Findings Cucurbitacin reacted with protein cysteine thiols as well as dithiothreitol, and we propose that the cucurbitacin mechanism of action is through broad protein thiol modifications that could result in inhibition of numerous protein targets. An example of such a target protein is Cofilin1, whose filamentous actin severing activity is inhibited by cucurbitacin conjugation. Conclusions The implications of these results are that cucurbitacins are unlikely to be improved for selectivity by medicinal chemistry and that their use as chemical biology probes to analyse the role of specific signalling pathways should be undertaken with caution.
Additional file 14: Table S6 (A) The overlapping genes between differentially expressed genes using DESeq2 and the top 2,000 genes that discriminate HCM from control hearts using O2PLS. (B) Enriched GO terms and pathways by the overlapping genes. (C) Enriched GO terms and pathways by a subset of the overlapping genes, which showed the same changing direction at their protein levels in HCM hearts when compared with controls
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited cardiac disorder. It is mainly caused by mutations in genes encoding sarcomere proteins. Mutant forms of these highly abundant proteins likely stress the protein quality control (PQC) system of cardiomyocytes. The PQC system, together with a functional microtubule network, maintains proteostasis. We compared left ventricular (LV) tissue of nine donors (controls) with 38 sarcomere mutation-positive (HCMSMP) and 14 sarcomere mutation-negative (HCMSMN) patients to define HCM and mutation-specific changes in PQC. Mutations in HCMSMP result in poison polypeptides or reduced protein levels (haploinsufficiency, HI). The main findings were 1) several key PQC players were more abundant in HCM compared to controls, 2) after correction for sex and age, stabilizing heat shock protein (HSP)B1, and refolding, HSPD1 and HSPA2 were increased in HCMSMP compared to controls, 3) α-tubulin and acetylated α-tubulin levels were higher in HCM compared to controls, especially in HCMHI, 4) myosin-binding protein-C (cMyBP-C) levels were inversely correlated with α-tubulin, and 5) α-tubulin levels correlated with acetylated α-tubulin and HSPs. Overall, carrying a mutation affects PQC and α-tubulin acetylation. The haploinsufficiency of cMyBP-C may trigger HSPs and α-tubulin acetylation. Our study indicates that proliferation of the microtubular network may represent a novel pathomechanism in cMyBP-C haploinsufficiency-mediated HCM.
Additional file 10: Table S2 (A) Differentially acetylated regions between HCM and control hearts from the H3K27ac ChIP-seq data. (B) Genes annotated to differentially acetylated regions using the 5 kb window of the transcription start site. (C) Genes annotated to differentially acetylated regions using the 50 kb window of the transcription start site. (D) Enriched GO terms and pathways by genes annotated to the hyperacetylated regions (50 kb window). (E) Enriched GO terms and pathways by genes annotated to the hypoacetylated regions (50 kb window)
Mutations in genes encoding sarcomeric proteins are the most important causes of inherited cardiomyopathies, which are a major cause of mortality and morbidity worldwide. Although genetic screening procedures for early disease detection have been improved significantly, treatment to prevent or delay mutation-induced cardiac disease onset is lacking. Recent findings indicate that loss of protein quality control (PQC) is a central factor in the disease pathology leading to derailment of cellular protein homeostasis. Loss of PQC includes impairment of heat shock proteins, the ubiquitin-proteasome system, and autophagy. This may result in accumulation of misfolded and aggregation-prone mutant proteins, loss of sarcomeric and cytoskeletal proteins, and, ultimately, loss of cardiac function. PQC derailment can be a direct effect of the mutation-induced activation, a compensatory mechanism due to mutation-induced cellular dysfunction or a consequence of the simultaneous occurrence of the mutation and a secondary hit. In this review, we discuss recent mechanistic findings on the role of proteostasis derailment in inherited cardiomyopathies, with special focus on sarcomeric gene mutations and possible therapeutic applications.
Hintergrund: Mangelgedeihen und psychomotorische Retardierung können auch den Verdacht einer Kindesvernachlässigung nahelegen, insbesondere wenn schwierige soziale Verhältnisse vorliegen. Zur Vermeidung falscher Vorwürfe und einer unnötigen Verunsicherung der Eltern muss in der Abklärung eines derartigen Sachverhaltes auch an seltene Differenzialdiagnosen gedacht werden. Kasuistik: Die Patientin wurde bei mangelnden Geburtsbestrebungen am Termin durch Sectio caesarea (GG: 2700g, Länge: 50cm) entbunden. Anamnestisch waren ein mütterlicher Nikotinabusus und ungünstige soziale Verhältnisse bekannt. Im Laufe des ersten Lebensjahres wurden bei fortbestehendem Mangelgedeihen und Entwicklungsrückstand eine gestörte Mutter-Kind-Beziehung festgestellt und der Verdacht auf eine Kindesvernachlässigung geäußert. Im Alter von einem Jahr erfolgte eine erneute Diagnostik bei fortbestehender Symptomatik und jetzt zusätzlich beginnender Thoraxdeformierung mit Überblähung des linken Unterlappens und einer Mediastinalverlagerung nach rechts. Eine mögliche Fremdkörperaspiration wurde bronchoskopisch ausgeschlossen. Die nachfolgende Lungenperfusionsszintigraphie ergab einen Perfusionsausfall im anterolateralen Mittel – und Unterfeld links entsprechend der Hälfte des Perfusionsvolumens der linken Lunge. Das Thorax-CT unterstützte den Verdacht eines raumfordernden kongenitalen lobären Emphysems des linken Unterlappens. Bei der nachfolgenden Lobektomie wurde eine seltene zystische Malformation der Lunge vom Typ I diagnostiziert und histologisch bestätigt. Die weitere Dystrophiediagnostik (Echocardiographie, Sonographie des Abdomens, cMRT, Schweißtest u.a.) war ohne pathologische Befunde. Postoperativ erholte sich die Patientin rasch und zeigte jetzt ein Aufholwachstum von Gewicht und Länge. Physio- und Ergotherapie wurden zur Entwicklungsförderung fortgesetzt. Schlussfolgerungen: Kinder mit dem Verdacht auf Kindesmisshandlung bei fragwürdigem familiären und/oder sozialem Umfeld bedürfen einer umfangreichen Ausschlussdiagnostik, die auch die gezielte Abklärung unklarer Begleitsymptome miteinschließt.
Fragestellung: Die Indikationen zur Implantation artifizieller Harnblasen-Sphinkter-Systeme bei Kindern und Jugendlichen sind vergleichsweise zu Erwachsenen selten. Sie beschränken sich im wesentlichen auf neurogene Funktionsstörungen und Folgezustände nach Operationen von Blasenexstrophien/Epispadien. Bei der Berücksichtigung von Kontraindikationen, die funktionell vor allem medikamentös nicht beherrschbare Detrusorhyperreflexien sowie eine niedrige Kapazität und Compliance der Blase darstellen und patientenseitig in unzureichender Intelligenz und mangelhafter Motivation bestehen, können auch bei Kindern und Jugendlichen gute Resultate mit der Implantation des Sphinktersystems AMS 800® erzielt werden. Diesbezüglich untersuchten wir unsere postoperativen Ergebnisse.
