Supplementary Table 6 from Modulating Microtubule Stability Enhances the Cytotoxic Response of Cancer Cells to Paclitaxel
Ahmed A. AhmedXiaoyan WangZhen LüJuliet GoldsmithXiao‐Feng LeGeoffrey GrandjeanGeoffrey BartholomeuszBradley M. BroomRobert C. Bast
0
Citation
0
Reference
10
Related Paper
Abstract:
<p>XLS file - 51K</p>Keywords:
Table (database)
IC50
Cite
Citations (84)
Cite
Citations (13)
Strategies to prevent the emergence of drug resistance will increase the effectiveness of chemotherapy treatment and prolong survival of women with ovarian cancer. The aim of our study is to determine the effects of NSC23925 on preventing the development of paclitaxel resistance in ovarian cancer both in cultured cells in vitro and in mouse xenograft models in vivo, and to further elucidate these underlying mechanisms. We first developed a paclitaxel-resistant ovarian cancer cell line, and demonstrated that NSC23925 could prevent the introduction of paclitaxel resistance by specifically inhibiting the overexpression of P-glycoprotein (Pgp) in vitro. The paclitaxel-resistant ovarian cancer cells were then established in a mouse model by continuous paclitaxel treatment in combination with or without NSC23925 administration in the mice. The majority of mice continuously treated with paclitaxel alone eventually developed paclitaxel resistance with overexpression of Pgp and antiapoptotic proteins, whereas mice remained sensitivity to paclitaxel and displayed lower expression levels of Pgp and antiapoptotic proteins after administered continuously with combination of paclitaxel-NSC23925. Paclitaxel-NSC23925-treated mice experienced significantly longer overall survival time than paclitaxel-treated mice. Furthermore, the combination of paclitaxel and NSC23925 therapy did not induce obvious toxicity as measured by mice body weight changes, blood cell counts and histology of internal organs. Collectively, our observations provide evidence that NSC23925 in combination with paclitaxel may prevent the onset of Pgp or antiapoptotic-mediated paclitaxel resistance, and improve the long-term clinical outcome in patients with ovarian cancer.
P-glycoprotein
Cite
Citations (23)
Cite
Citations (1)
瞄准：由于源于先进胃的癌症的腹膜炎 carcinomatosa 与腹水在病人在它的静脉内的管理以后在血浆和腹水检验 paclitaxel 集中。方法：有腹水的二个病人在这研究由于源于胃的癌症的腹膜炎 carcinomatosa 被包括。在血浆和腹水的 paclitaxel 集中为 72 h 被调查以防 1 和 168 h 以防 2 在静脉内的管理以后。结果：在血浆的 paclitaxel 集中在管理以后立即达到顶点，在 24 h 以内在 0.1 微摩尔(85 ng/mL ) 的阀值价值下面由快速的减少列在后面。相反，在腹水的 paclitaxel 集中在管理以后为 24 h 逐渐地增加了到与在血浆发现的水平一致的水平。在 24 h 以后，在腹水和血浆的 paclitaxel 的水平变得类似，与被维持直到 72 h 追随者管理的最佳的水平。结论：在腹水的 paclitaxel 的集中在静脉内的管理以后为多达 72 h 为癌症房间的治疗在最佳的水平以内被维持。Paclitaxel 是为胃的癌症的恶意的腹水的治疗的有希望的药。
Cite
Citations (1)
Structure–activity relationship
Cite
Citations (14)
Abstract Paclitaxel is isolated from the Pacific yew. It can be obtained from the European yew, but only after chemical modification of the isolated compound by a semi-synthesis procedure. The procedure for total synthesis of paclitaxel is very complicated, involving multiple steps, and the yields of paclitaxel are meagre. This substance is also a metabolite of certain kinds of fungus. The microbiological pathway for producing paclitaxel compared with isolation from plant material involves shorter procuction times but a small yield. Cyclodextrins are usually used for improving the solubility of paclitaxel in aqueous media, with polymeric and other substances added. Paclitaxel has anticancer activity and use for preparing the formulations intravenously administrated to patients with tumors. The paclitaxel concentration in these formulations is determined using validated HPLC methods.
Cite
Citations (30)
Paclitaxel, an effective antitumor agent, is formulated in various vehicles serving as carriers to deliver the hydrophobic paclitaxel to tissue. The approved formulations in the U.S. are paclitaxel formulated in Cremophor EL (currently known as Kolliphor EL) and nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab–paclitaxel). Despite having the same active ingredient (paclitaxel), different formulations produce distinct products with unique efficacy and safety profiles. A semimechanistic model was developed to describe the pharmacologic sensitivity of paclitaxel under different formulations. Circulating paclitaxel concentration data from patients treated with nab–paclitaxel or Cremophor EL–paclitaxel were analyzed in NONMEM using a semimechanistic model with simultaneous disposition of paclitaxel–carrier complexes and the total paclitaxel released from the complexes. The key factors driving paclitaxel exposure in circulation and peripheral tissues were explored via sensitivity analysis. The rapid decline of total paclitaxel concentration following intravenous administration of nab–paclitaxel and Cremophor EL–paclitaxel was attributed to rapid tissue distribution of the paclitaxel–carrier complexes, with minor contribution of free and protein-bound paclitaxel. Distribution of nab–paclitaxel to peripheral tissue was 4-fold faster and 10-fold more extensive than that of Cremophor EL–paclitaxel micelles, resulting in distinct tissue paclitaxel profiles. Sensitivity analyses showed the plasma paclitaxel–time profile was insensitive to the rapid rates of tissue distribution and decomposition of paclitaxel–carrier complexes but that the tissue distribution profile of paclitaxel was highly sensitive. Tissue distribution of paclitaxel is carrier complex system-dependent. Different delivery systems result in distinct tissue paclitaxel profiles but similar paclitaxel concentration–time profiles in plasma or blood, rendering the paclitaxel plasma profile a poor surrogate for its clinical outcome.
Taxane
Cite
Citations (41)
Pharmacokinetics of paclitaxel in a hemodialysis patient with advanced gastric cancer： A case report
我们第一次为一个病人报导每周的 paclitaxel 化疗的可能性与先进， nonresectable 胃的癌症经历牙齿过敏细胞溶解。有长期的肾衰竭的一个 50 岁的人由于双边的 polycystic，一个星期经历牙齿过敏细胞溶解三次 5 年了，在 2004 年 12 月与吐血介绍了。与淋巴节点转移基于胃的癌症的诊断，外科被执行。在第 15 手术后的天，病人用 paclitaxel 与化疗被对待。Paclitaxel 在 saline 的 250 mL 作为 1 h iv 注入在 60 mg/m2 的剂量被管理。血液透析被开始在 paclitaxel 注入的结束以后的 1 h 并且为 3 h 被执行。Paclitaxel 在 d 上每周被管理 1， 8，和 15 在 28-d 上骑车。paclitaxel 的最大的血浆集中是 1390 microg/L。在 paclitaxel 的曲线下面的区域是 4398.6 microg x h/L。等级 2 白细胞减少在第一个周期期间被遇到。到在注入以后的超过 24 h 的从 6 的 paclitaxel 的血浆集中是在我们的病人的 0.01 ～ 0.1 micromol/L，并且这些集中被显示了在没有在病人生产不利副作用，禁止胃的癌症房间的生长上有效。paclitaxel 的血浆集中没被牙齿过敏细胞溶解影响。我们断定 paclitaxel 的 pharmacokinetics 没与肾衰竭在一个病人被改变，并且那每周的 paclitaxel 是为有先进胃的癌症的牙齿过敏细胞溶解病人的合适的治疗政体。
Cite
Citations (5)
Ο στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η ανάπτυξη φαρμακευτικού σκευάσματος κατάλληλου για ενδοφλέβια χορήγηση που να επιτυγχάνει ‘στοχευμένη’ αποδέσμευση της αντικαρκινικής δραστικής paclitaxel κατά τη χημειοθεραπεία ασθενών με ταυτόχρονη εφαρμογή τοπικής υπερθερμίας στον καρκινικό όγκο. Το προτεινόμενο φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελείται από νανοσωματίδια πολυμερούς-paclitaxel τα οποία ήταν επιθυμητό να εμφανίζουν χαμηλή αποδέσμευση της δραστικής στους 37oC και υψηλότερη αποδέσμευση στους 42oC επιτυγχάνοντας χαμηλή τοξικότητα σε φυσιολογικούς ιστούς αλλά υψηλή αντικαρκινική δράση στους καρκινικούς όγκους που θα θερμαίνονται τοπικά.Παρασκευάστηκαν κατάλληλοι βιοσυμβατοί πολυμερικοί φορείς που ήταν αλειφατικοί πολυεστέρες όπως ο πολυ(αδιπικός προπυλενεστέρας) (PPAd) διαφόρων μοριακών βαρών και συμπολυμερή αυτού με μεθόξυ-πολυαιθυλενογλυκόλη (mPEG) διαφόρων μοριακών βαρών. Η πρωτοτυπία αυτών ήταν ότι είναι βιοσυμβατά υλικά, αφού εμφανίζουν κυτταροτοξικότητα χαμηλότερη ή παραπλήσια από αυτή του πολυ(γαλακτικού οξέος) το οποίο χρησιμοποιείται εκτεταμένα σε ανάλογες εφαρμογές και εμφανίζουν σημείο τήξεως κοντά στην θερμοκρασία του ανθρώπινου σώματος. Επίσης παρασκευάστηκαν παρόμοιοι αλειφατικοί πολυεστέρες όπως ο πολυ(πιμελικός προπυλενεστέρας) και το συμπολυμερές πολυ(ηλεκτρικού αιθυλενεστέρα)- πολυ(αδιπικού προπυλενεστέρα).Για τη νανοενθυλάκωση της paclitaxel επιλέχθηκε η τεχνική γαλακτωματοποίησης ελαίου/ύδατος και εξάτμισης διαλύτη η οποία παρουσίασε μεγάλη επαναληψιμότητα και ικανοποιητικά ποσοστά απόδοσης και ενθυλάκωσης της δραστικής. Τα νανοσωματίδια που παράχθηκαν ήταν σφαιρικού σχήματος με μέγεθος κατάλληλο για ενδοφλέβια χορήγηση (80-300nm). Ειδικότερα, τα νανοσωματίδια που παρασκευάστηκαν με συμπολυμερή mPEG-PPAd είχαν τη μορφή νανοσφαιριδίων με διάταξη μήτρας-κελύφους (core-shell) στα οποία οι υδρόφιλες συστάδες mPEG διατάσσονται στο εξωτερικό δημιουργώντας μια εξωτερική στιβάδα (κέλυφος), ενώ οι υδρόφοβες συστάδες PPAd διατάσσονται στο εσωτερικό τους δημιουργώντας μια εσωτερική μήτρα. Η paclitaxel που είναι υδρόφοβη βρίσκεται κυρίως στο εσωτερικό των νανοσωματιδίων ενώ κάποια ποσότητά της βρίσκεται προσροφημένη και στην επιφάνεια των νανοσωματιδίωνΗ μελέτη της αποδέσμευσης της paclitaxel από τα νανοσωματίδια πραγματοποιήθηκε σε θερμοκρασίες 37οC και 42οC και σε pH7.4 (συνθήκες αίματος) αλλά και pH6.0 (συνθήκες ενδοσωματικού δικτύου). Και στα δύο pH η συμπεριφορά αποδέσμευσης της paclitaxel από τα νανοσωματίδια ήταν παρόμοια καθώς αρχικά παρατηρείται έντονη αποδέσμευση της paclitaxel που βρίσκεται προσροφημένη στην επιφάνεια και στην εξωτερική πλευρά των νανοσωματιδίων ακολουθούμενη από σταδιακή αποδέσμευση που οφείλεται στη διάχυση της δραστικής που βρίσκεται στο εσωτερικό των νανοσωματιδίων. Ωστόσο, σε pH6.0 παρατηρήθηκε αυξημένος ρυθμός αποδέσμευσης του φαρμάκου συγκριτικά με pH7.4, ιδιαίτερα για την περίπτωση των αλειφατικών πολυεστέρων καθώς σε pH6.0 ευνοείται η υδρόλυση των εστερικών δεσμών. Επίσης γενικά όλα τα υλικά που μελετήθηκαν έδρασαν ως θερμοευαίσθητα εμφανίζοντας μεγαλύτερη αποδέσμευση στους 42oC συγκριτικά με τους 37oC. Ειδικότερα, μεγαλύτερη θερμοευαισθησία εμφάνισαν τα νανοσωματίδια που είχαν το μεγαλύτερο βαθμό κρυσταλλικότητας. Από τις in-vitro μελέτες κυτταροτοξικότητας βρέθηκε ότι όλα τα νανοσωματίδια πολυμερούς-paclitaxel εμφάνισαν υψηλή τοξικότητα απέναντι σε καρκινικά κύτταρα. Η επίδραση των νανοσωματιδίων πολυμερούς-paclitaxel ήταν πιο έντονη απέναντι στη σειρά καρκινικών κυττάρων HeLa συγκριτικά με τα καρκινικά κύτταρα HepG2 ενώ μπόρεσε να παρατηρηθεί και σε αυτές τις μελέτες σχετικά πιο γρήγορη επίδραση στους 42oC συγκριτικά με τους 37oC κάτι που αποτελεί επιπλέον ένδειξη της θερμοευαισθησίας νανοσωματιδίων.
Cite
Citations (0)