Regenerative Metaplastic Clones in COPD Lung Drive Inflammation and Fibrosis
Frank McKeonWa XianWei RaoSuchan NiroulaS. WangMarcin DulębaRichard C. BoucherB.F. DickeyJohn F. EngelhardtC. CrumKalpaj R. ParekhH. Karmouty-QuintanaMark L. Metersky
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现在，医药社区应该很好知道长期的妨碍的肺的疾病(COPD ) 的重要性，有高病态和死亡的一个逐渐地普通的条件。在现代条款， COPD 来了意味着并发的长期的支气管炎，气喘的支气管炎和肺气肿。香烟吸烟长作为占优势的病因论的代理人被认出了。动脉的 hypoxaemia， COPD 的经常的复杂并发症，能导致肺的高血压和英国管 pulmonale。COPD 影响超过 5% 成年人口并且是其病态和死亡在几个国家正在增加的死亡的唯一的主要原因。在中国，确定是困难的多少人与 COPD 被影响。然而，最近的流行病学的调查显示那 COPD 流行在中国是 8.2% 。在男人的 COPD 流行比在女人显著地高(12.4% cf 5.1%) 。在农村区域的流行在城市的区域(8.8%cf7.8%) 比那高。有 COPD 的病人， 61.5% 是吸烟者。报告也声明 COPD 是在在中国和在城市的区域的死亡的第四个领先的原因的农村区域的死亡的主要原因，升起到在 2020 的死亡的第三个领先的原因。疾病的流行与年龄增加，最高的率在超过 70 年岁的人看。COPD 是有升起的发生和世界范围的流行的死亡的唯一的主要原因，显示它一逐渐地使人烦恼的。
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慢性閉塞性肺疾患（Chronic obstructive pulmonary disease; COPD）の早期発見は難しく、未診断のCOPD患者は多く存在すると言われている。近年、COPD質問票の有用性や利用の推奨がされているため、今回、企業健診において、COPD質問票を導入し有用性を検討した。2018年4月～2019年3月の間にライオン株式会社本社地区の健康診断受診者の中で、40歳以上の喫煙者に対して、COPD質問票としてIPAG（International Primary Care Airways Group）質問票を実施した。またCOPDの二次検査（スパイロメトリー）を行ったものに対しては禁煙に関する行動変容ステージの調査を行った。40歳以上の喫煙者229名中、IAPG回答者は171名（74.7％）で、IPAG 17点以上のCOPD疑いは62名（36.3％）存在した。このうち、二次検査（スパイロメトリー）受診者は36名（58.1％）認め、COPD診断例は8名（22.2％）であった。COPDの病期はⅠ期4名（50％）、Ⅱ期3名（37.5％）、Ⅲ期1名（12.5％）であり、呼吸器症状はすべての例で無く、健診時での胸部レントゲンで気腫性変化を有するものは認めなかった。また、二次検査（スパイロメトリー）受診者36名のうち、禁煙の行動変容ステージを認めた者は13名（36.1％）認め、6名が禁煙の維持期まで到達した。企業健診においてCOPD質問票を活用することは、早期発見の上昇や禁煙への動機付けになる可能性が示唆された。
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慢性閉塞性肺疾患（COPD）は，有毒な粒子やガスの吸入によって生じた肺の炎症反応に基づく，進行性の気流制限を呈する疾患である．危険因子としては喫煙が最も重要であるが，患者側の要因も重要である．病因としては，プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡仮説，オキシダント・アンチオキシダント不均衡仮説が有力である．治療は患者の重症度に合わせて，禁煙指導・薬物療法・栄養療法・呼吸リハビリテーションなどが包括的に行われている．薬物療法では，β2刺激薬・抗コリン薬・メチルキサンチンといった気管支拡張薬が主体であり，症状を軽減させ，QOLや運動耐容能を改善させるという効果からも重要である．今後の治療としては，気道や肺胞の炎症および肺胞壁の破壊を抑制するような，つまりプロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡やオキシダント・アンチオキシダント不均衡を是正する新規薬剤の出現が期待される． 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease，以下COPD）は，有毒な粒子やガスの吸入によって生じた肺の炎症反応に基づく進行性の気流制限を呈する疾患と定義されている．COPDの臨床像は図1のように理解されており，主として肺胞系の破壊が進行して気腫優位型になるものと，中枢気道病変が進行し気道病変優位型になるものがある． アメリカではCOPDの患者数は1600万人以上であり，死亡原因の4位となっている．日本においても，近年行われたNICE study（Nippon COPD Epidemiology Stucy）によると，40歳以上の男性のCOPD有病率は16.4%，40歳以上の女性では5.0%，全体で8.6%と欧米同様に高い有病率である（1）．発展途上国では，喫煙率の増加によりCOPD患者数はさらに増加してくるものと考えられる． COPDの危険因子として，まず喫煙・大気汚染・アデノウイルスの潜伏感染などの外因性のものが挙げられる．喫煙は最も重要な外因性危険因子であるが，COPDを発症するのは喫煙者の15～20%であることから，患者側の要因つまりCOPD発症感受性遺伝子の検討も重要である．
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瞄准：为了调查手术后的肺的复杂并发症(POPC ) 的各种各样的类型的发生并且评估起作用的仙子的意义，在有食道的癌症的病人的动脉的血气体在食管切除术以后与长期的妨碍的肺的疾病(COPD ) 伴随了。方法：358 个病人被划分成 POPC 组和 COPD 组。我们为食道的癌症在食管切除术以后执行了 358 个连续病人的回顾的评论与或没有 COPD 在手术后的肺的复杂并发症上估计 COPD 的可能的影响。我们在 1 s (FEV1 ) 根据预言百分比的强迫的吐气的体积分类 COPD 进四个等级并且在四个等级之中分析了复杂并发症的发生率。Perioperative 动脉的血气体在 COPD 组并且与 POPC 组相比在病人被测试与或没有肺的复杂并发症。结果：有 COPD 的病人(29/86， 33.7%) 没有 COPD，比那些有更肺的复杂并发症(36/272， 13.2%)(P 或 =80% 预言) COPD (P < 0.05 ) 。PaO (2 ) 被减少， PaCO (2 ) 在第一个手术后的星期内在 COPD 组与肺的复杂并发症在病人被增加。结论：COPD 的标准是为在经历食管切除术的食道的癌症病人的肺的复杂并发症的批评预言者。COPD 的严厉影响肺的复杂并发症的发生率，并且预言百分比的 FEV1 是为在有 COPD 的病人的肺的复杂并发症的一个好预兆的变量。动脉的血气体在指导起作用的仙子是有用的管理。
POPC
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慢性閉塞性肺疾患（COPD）は喫煙とは独立した肺癌の危険因子の1つで，COPD患者の肺癌合併リスクはCOPD非合併喫煙者の3～4倍である．一方，肺癌はCOPDの肺合併症の1つで，気流閉塞が軽度であるCOPDにおける重要な死因である．COPD合併肺癌の早期発見・早期治療を行うためにはCOPD自体を早期に発見することが極めて重要であり，かかりつけ内科医の果たす役割が大きい．COPD合併肺癌の治療では，高齢，低肺機能，心・血管疾患の合併，低栄養などにより全身状態が不良であることも多く，肺癌の臨床病期のみならずCOPDの重症度を多面的・総合的に評価した上で治療方針を決定することが重要である．
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Abstract After myocardial infarction (MI), cardiac cells work together to regulate wound healing of the infarct. The pathological response to MI yields cardiac remodelling comprising inflammatory and fibrosis phases, and the interplay of cellular dynamics that underlies these phases has not been elucidated. This study developed a computational model to identify cytokine and cellular dynamics post‐MI to predict mechanisms driving post‐MI inflammation, resolution of inflammation, and scar formation. Additionally, this study evaluated the interdependence between inflammation and fibrosis. Our model bypassed limitations of in vivo approaches in achieving cellular specificity and performing specific perturbations such as global knockouts of chemical factors. The model predicted that inflammation is a graded response to initial infarct size that is amplified by a positive feedback loop between neutrophils and interleukin 1β (IL‐1β). Resolution of inflammation was driven by degradation of IL‐1β, matrix metalloproteinase 9, and transforming growth factor β (TGF‐β), as well as apoptosis of neutrophils. Inflammation regulated TGFβ secretion directly through immune cell recruitment and indirectly through upregulation of macrophage phagocytosis. Lastly, we found that mature collagen deposition was an ultrasensitive switch in response to inflammation, which was amplified primarily by cardiac fibroblast proliferation. These findings describe the relationship between inflammation and fibrosis and highlight how the two responses work together post‐MI. This model revealed that post‐MI inflammation and fibrosis are dynamically coupled, which provides rationale for designing novel anti‐inflammatory, pro‐resolving or anti‐fibrotic therapies that may improve the response to MI. image Key points Inflammation and matrix remodelling are two processes involved in wound healing after a heart attack. Cardiac cells work together to facilitate these processes; this is done by secreting cytokines that then regulate the cells themselves or other cells surrounding them. This study developed a computational model of the dynamics of cardiac cells and cytokines to predict mechanisms through which inflammation and matrix remodelling is regulated. We show the roles of various cytokines and signalling motifs in driving inflammation, resolution of inflammation and fibrosis. The novel concept of inflammation–fibrosis coupling, based on the model prediction that inflammation and fibrosis are dynamically coupled, provides rationale for future studies and for designing therapeutics to improve the response after a heart attack.
Cardiac Fibrosis
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・GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) は, EBM (evidence based medi-cine) に基づいて作成され, 2001年に公表されたCOPD (Chronic Obstructive Pulmonary Dis-ease) の治療と管理に関する国際的ガイドラインである。・COPDに関して, 定義, 危険因子, 診断, 管理計画, 薬物治療, 患者教育, 急性増悪の7つのキーポイントを指摘している。・従来の慢性気管支炎や肺気腫などの診断名は用いず, COPDという診断名で新しい定義を規定している。・COPD発症のもっとも重要な危険因子は喫煙である。・COPDの診断にスパイロメトリーが必須である。・COPDの病期分類は, 一秒量 (FEV1) の程度にしたがって重症度を軽症-最重症の4段階に分類しているが, 新たに呼吸機能は正常であるが呼吸器症状 (咳, 痰) がある群をstage 0として設定し, 早期診断と早期予防を重視している。・COPDの管理として, 疾患の評価とモニタリング, 危険因子の縮小, 安定期COPDの管理, 急性増悪の管理の4つの要素を指摘している.・治療は, 全ての病期で, 危険因子の回避 (特に禁煙) とインフルエンザワクチンの接種を推奨している。・薬物治療と非薬物治療に関して, EBMに基づいて段階的治療を推奨している。
Obstructive lung disease
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Abstract Inflammation is a critical component of many lung diseases including asthma and acute lung injury (ALI). Using high‐performance liquid chromatography–mass spectrometry, we quantified the levels of oxysterols in two different murine models of lung diseases. These are lipid mediators derived from cholesterol and known to modulate immunity and inflammation. Interestingly, 25‐hydroxycholesterol (25‐OHC) was the only oxysterol with altered levels during lung inflammation, and its levels were differently affected according to the model. Therefore, we sought to assess how this oxysterol would affect lung inflammatory responses. In a model of lipopolysaccharide (LPS)‐induced acute lung inflammation, 25‐OHC levels were increased, and most of the hallmarks of the model (eg, leukocyte recruitment, mRNA expression, and secretion of inflammatory cytokines) were decreased following its intratracheal administration. We also found that, when administered in the lung, 25‐OHC is metabolized locally into 25‐hydroxycholesterol‐3‐sulfate and 7α,25‐dihydroxycholesterol. Their administration in the lungs did not recapitulate all the effects of 25‐OHC. Conversely, in a model of allergic asthma induced by intranasal administration of house dust mites (HDM), 25‐OHC levels were decreased, and when intranasally administered, this oxysterol worsened the hallmarks of the model (eg, leukocyte recruitment, tissue remodeling [epithelium thickening and peribranchial fibrosis], and cytokine expression) and induced changes in leukotriene levels. Ex vivo, we found that 25‐OHC decreases LPS‐induced primary alveolar macrophage activation while having no effect on neutrophil activation. Its sulfated metabolite, 25‐hydroxycholesterol‐3‐sulfate, decreased neutrophil, but not macrophage activation. Taken together, our data support a differential role of 25‐OHC in ALI and allergic inflammation models.
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慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）患者の大多数は喫煙経験を有する高齢者であり，非COPD喫煙高齢者に比べて高い頻度で呼吸器合併症・全身併存症を持つことが多く，全身炎症の関与が推察されている．併存症がCOPD増悪など，COPDの自然歴に影響を及ぼすことや，β遮断薬やスタチンなど，心血管系・代謝系併存症に対する薬物加療がCOPD経過に影響を及ぼす可能性などが指摘されており，COPD診療では全身性疾患として対応する必要がある．
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과거에는 만성기관지염과 폐기종으로 분류되었던 COPD에 대한 진단, 치료 및 예방이 최근 수년 전부터 COPD에 대한 새로운 인식과 함께 많은 발전을 해 오 고 있다. 2001년에 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) 가이드라인이 처음 발표되고 2004년도에 개정되면서 이 가이드라인을 중심으로 여 러 나라에서 COPD의 관리에 대한 관심이 증대되었 다. 우리나라에서도 2005년도에 GOLD 가이드라인을 중심으로 COPD 진료지침을 발표하였다. COPD에 대한 연구가 어느 정도 이루어지고 있는 지를 간접적으로 알아보기 위하여 PubMed(www. pubmed.gov)로 검색하여 본 결과 영어로 된 논문이 2000년에서 2005년까지 매년 각각 705, 897, 176, 1,369, 1,441, 1606편으로 증가되고 있다(Figure 1). 2005년 전-후 발표된 호흡기 질환과 관련된 잡지에 서 최근 많은 관심을 갖고 연구되고 있는 다음과 같은 5가지 분야 (1) COPD에서 상, 하기도 염증과 전신성 염증의 역할, (2) COPD의 조기진단으로 폐활량측정 법의 의의, (3) COPD의 치료로 항콜린제의 역할, (4) COPD악화 시 항생제치료 (5) COPD의 새로운 예후 인자에 대해서 고찰해 보고자 한다. 1. COPD에서 상, 하기도 염증과 전신성 염증의 역할
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