Screening study for genetic polymorphisms affecting pharmacokinetics of simvastatin
2
Citation
32
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
AIM: To investigate the clinical beneficial effects of simvastatin on carotid atheros clerotic plaques in different doses. METHODS: One hundred and seventy-four patients with hypercholesterolemia were randomly a s signed to simvastatin 10 mg·d~(-1), simvastatin 20 mg·d~(-1) and control groups. The levels of total cholesterol( TC), low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C), carotid plaques and intima-m edi a thickness(IMT) were measured before and after 6 mo treatment. RESULTS: The reduced levels of TC and LDL-C in simvastatin 20 mg group were ( 2.4±(0.8) mmol·L~(-1)),(2.1±(0.8)) mmol·L~(-1), in simvastatin 10 mg group were(1.8 ±0.6) mmol·L~(-1),((1.0±)(0.4)) mmol·L~(-1). The two groups with two dif ferent doses simvastatin reduced TC and LDL-C significantly(P0.01). Ther e were significant differences in LDL-C and TC levels existing between simvasta tin (20 mg) group with simvastatin 10 mg group (P(0.01)). Simvastatin 20 mg g roup had a significant effect on decreasing carotid plaques and IMT(P(0.0 5) ). There were no distinct changes shown about carotid plaques i n simvastatin 10 mg group and the control group(P0.05). CONCLUSION: Treatment with two different doses of simvastatin can reduce the levels of LDL- C and TC, but simvastatin 20 mg can further resolve the carotid atherosclerotic plaques.
Cite
Citations (0)
Pharmacodynamics
Cite
Citations (6)
Genentech is partnering with the German cancer company Affimed to develop immunotherapies for multiple kinds of solid and blood cancers. Affimed is developing therapies that engage natural killer cells of the innate immune system to help direct them to attack cancer cells. Genentech will pay Affimed $96 million up front and up to $5 billion more in potential payments.
Cite
Citations (0)
Drug-drug interaction (DDI) potentials of lusutrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, on the activity of cytochrome P450 (CYP) 3A and of cyclosporine, which inhibits P-glycoprotein and breast cancer resistance protein, on lusutrombopag pharmacokinetics were assessed via clinical studies and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling.The effect of lusutrombopag on midazolam (a CYP3A probe substrate) pharmacokinetics was assessed in 15 healthy subjects receiving a single midazolam 5-mg dose with or without coadministration of lusutrombopag 0.75 mg for 6 days (first dose: 1.5-mg dose). The effect of cyclosporine on lusutrombopag pharmacokinetics was assessed in 16 healthy subjects receiving a single lusutrombopag 3-mg dose with or without a single cyclosporine 400- to 600-mg dose. PBPK modeling was employed to extrapolate the effect of lusutrombopag at the clinical dose (3 mg once daily) on midazolam pharmacokinetics.In the clinical study, mean ratios (90% confidence intervals [CIs]) of with/without lusutrombopag for maximum plasma concentration (Cmax) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) of midazolam were 1.01 (0.908-1.13) and 1.04 (0.967-1.11), respectively, indicating no effect of lusutrombopag on midazolam pharmacokinetics. PBPK modeling suggested no effect of lusutrombopag at the clinical dose on midazolam pharmacokinetics. Mean ratios (90% CIs) of with/without cyclosporine for lusutrombopag Cmax and AUC were 1.18 (1.11-1.24) and 1.19 (1.13-1.25), respectively, indicating a slight increase in lusutrombopag exposure.In consideration with in vitro data, the in vivo and in silico results suggested no clinically significant DDI potential of lusutrombopag with other medical products via metabolic enzymes and transporters.
Cite
Citations (3)
Objectives To explore the effects of Simvastatin on anti-oxidation and hypercholesterolemia in rat.Metheds The rats were randomly divided into 3 groups: control group,hypercholesterolemia group and Simvastatin(5mg/kg)group.Control group was administrated with full diet,other two groups were given high cholesterol food,Simvastatin group was administrated intragastrically Simvastatin 5mg/kg simultaneously.The levels of cholesterol and anti-oxidation in plasma were detected after six weeks.Results The plasma HDL,SOD level and total anti-oxidation ability significantly increased 50%,61.12 % and 420.81%(P0.01),while,the TC and MDA level decreased 11% and 10.51%(P0.05) in Simvastatin group than those in hypercholesterolemia group in rat.Conclusions Simvastatin not only decreases cholesterol concentration,but also increases the effects of antioxidation in plasma in hypercholesterolemia rat.
Cite
Citations (0)
Introduction: Niclosamide (Nc) is an FDA-approved anthelmintic drug that was recently identified in a drug repurposing screening to possess antiviral activity against SARS-CoV-2. However, due to the low solubility and permeability of Nc, its in vivo efficacy was limited by its poor oral absorption. Method: The current study evaluated a novel prodrug of Nc (PDN; NCATS-SM4705) in improving in vivo exposure of Nc and predicted pharmacokinetic profiles of PDN and Nc across different species. ADME properties of the prodrug were determined in humans, hamsters, and mice, while the pharmacokinetics (PK) of PDN were obtained in mice and hamsters. Concentrations of PDN and Nc in plasma and tissue homogenates were measured by UPLC-MS/MS. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed based on physicochemical properties, pharmacokinetic and tissue distribution data in mice, validated by the PK profiles in hamsters and applied to predict pharmacokinetic profiles in humans. Results: Following intravenous and oral administration of PDN in mice, the total plasma clearance (CLp) and volume of distribution at steady-state (Vdss) were 0.061-0.063 L/h and 0.28-0.31 L, respectively. PDN was converted to Nc in both liver and blood, improving the systemic exposure of Nc in mice and hamsters after oral administration. The PBPK model developed for PDN and in vivo formed Nc could adequately simulate plasma and tissue concentration-time profiles in mice and plasma profiles in hamsters. The predicted human CLp/F and Vdss/F after an oral dose were 2.1 L/h/kg and 15 L/kg for the prodrug respectively. The predicted Nc concentrations in human plasma and lung suggest that a TID dose of 300 mg PDN would provide Nc lung concentrations at 8- to 60-fold higher than in vitro IC50 against SARS-CoV-2 reported in cell assays. Conclusion: In conclusion, the novel prodrug PDN can be efficiently converted to Nc in vivo and improves the systemic exposure of Nc in mice after oral administration. The developed PBPK model adequately depicts the mouse and hamster pharmacokinetic and tissue distribution profiles and highlights its potential application in the prediction of human pharmacokinetic profiles.
ADME
Niclosamide
Cite
Citations (8)
Abstract The aim of this study was to develop pharmacokinetic models for pentoxifylline (PTX) and the R(-)-enantiomer of the PTX metabolite 1, lisofylline (LSF), in order to identify some factors influencing the absorption of these compounds from the intestines and to clarify mechanisms involved in their non-linear pharmacokinetics. Serum samples were collected after oral and intravenous administration of PTX and LSF to male CD-1 mice at two different doses. In addition, both compounds under investigation were coadministered with a modulator of drug transporters, verapamil, and an inhibitor of cytochrome P450 (CYP) 3A4, ketoconazole. Pharmacokinetic analysis revealed that a one-compartment model with Michaelis-Menten type absorption and elimination best described the pharmacokinetics of PTX, whereas the LSF concentration-time data were adequately fitted to a two-compartment model with a first-order absorption and Michaelis-Menten type elimination process. Both coadministered compounds significantly decreased the area under the concentration-time curve from 0 to 60 min calculated for PTX and increased the value of this parameter for LSF. The results of this study indirectly suggest that saturation of drug transport across intestinal cells and elimination from the central compartment may be responsible for the non-linear pharmacokinetics of PTX, whereas in the case of LSF, the dose dependency in the pharmacokinetics is solely related to the elimination from the central compartment. It seems that the observed changes in PTX and LSF concentrations after coadministration with verapamil and ketoconazole may be clinically significant, especially after chronic treatment, however further studies are necessary to assess the importance of these interactions in humans.
Pentoxifylline
Active metabolite
Cite
Citations (6)
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl)-pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxy-ethyl)-2,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one (UK-369,003) is a phosphodiesterase-5 inhibitor in clinical development at Pfizer. UK-369,003 is predominantly metabolized by cytochrome P450 3A4 and is also a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein. The pharmacokinetics of UK-369,003 has been profiled after oral administration of 1 to 800 mg of an immediate release formulation to healthy volunteers. Nonlinearity was observed in the systemic exposure at doses of 100 mg and greater. In addition, the pharmacokinetics of UK-369,003 has also been investigated after oral administration of the more therapeutically attractive modified release formulation. Systemic exposure was prolonged with the modified release formulation, but bioavailability was reduced in comparison with that of the immediate release formulation. Physiologically based pharmacokinetic modeling strategies are commonly used in drug discovery and development. This work describes application of the physiologically based pharmacokinetic software GastroPlus to understand the pharmacokinetics of UK-369,003. The impact of gut wall and hepatically mediated CYP3A4 metabolism, in addition to the actions of P-glycoprotein, in causing the nonlinear pharmacokinetics of the immediate release formulation and the reduced bioavailability of the modified release form, was investigated. The model accurately described the systemic exposure of UK-369,003 after intravenous and both immediate and modified release oral administration and suggested that CYP3A4 is responsible for the majority of the nonlinearity in systemic exposure observed after administration of the immediate release form. Conversely, the reduced bioavailability of the modified release formulation is believed to be caused by incomplete release from the device, incomplete absorption of released drug, and, to a lesser extent, CYP3A4 metabolism.
Cite
Citations (15)
The nationally-recognized Susquehanna
Chorale will delight audiences of all
ages with a diverse mix of classic and
contemporary pieces. The ChoraleAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂA¢AÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂs
performances have been described
as AÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂA¢AÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂemotionally unfiltered, honest
music making, successful in their
aim to make the audience feel,
to be moved, to be part of the
performance - and all this while
working at an extremely high
musical level.AÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂA¢AÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂAÂA Experience choral
singing that will take you to new
heights!
Cite
Citations (0)
ส้มโอ (Citrus grandis�L. Osbeck) เป็นผลไม้ประเภท citrus ด้วยความคล้ายคลึงกันทางพฤกษศาสตร์กับเกรปฟรุต (Citrus paradisi) ที่มีรายงานว่าก่อให้เกิดการรบกวนเภสัชจลนศาสตร์ของยาหลายชนิดรวมถึงยา simvastatin ที่ใช้รักษาโรคภาวะไขมันในเลือดสูงแต่มีผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายได้โดยเฉพาะต่อกล้ามเนื้อ งานวิจัยนี้จึงศึกษาผลของน้ำส้มโอต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา simvastatin และผลต่อการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3a2 (CYP3a2) และการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Mdr1a,��Mdr1b�และ�Slc21a5�ในหนูแรทเพศผู้ โดยแบ่งหนูแรทออกเป็น 4 กลุ่มคือ กลุ่มควบคุม กลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอ (2ml/kg) เท่านั้นวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน กลุ่มที่ได้รับยา simvastatin เท่านั้น (ขนาดยา 20 mg/kg) �และกลุ่มที่ได้น้ำส้มโอ (2ml/kg) วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วันร่วมกับยา simvastatin (20mg/kg) �โดยทำการเก็บตัวอย่างเลือดในหนูกลุ่มที่ได้ยา simvastatin เป็นเวลาทั้งหมด 12 ชั่วโมงเพื่อวัดระดับ simvastatin และ simvastatin acid ด้วยเทคนิค LC-MS/MS และศึกษาการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Mdr1a,�Mdr1b�และ�Slc21a5�ในเซลล์ตับและลำไส้เล็กของหนูแรทด้วยเทคนิค real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) รวมถึงศึกษาการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 ด้วยเทคนิค HPLC ผลการทดลองพบว่าหนูกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin มีค่า AUC0-?�ของ simvastatin เพิ่มขึ้นเป็น 4�เท่า (p<0.01) และ simvastatin acid เป็น 3�เท่า (p<0.01) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มที่ได้รับยา simvastatin อย่างเดียว�ค่าความเข้มข้นสูงสุดเฉลี่ยของยา (Cmax) เพิ่มขึ้น 3.9 เท่า (p<0.01) และ simvastatin acid เพิ่ม 3.6 เท่า (p<0.01) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มที่ได้รับยา simvastatin อย่างเดียว ส่วนค่า Kel, t1/2 และ Tmax�ไม่แตกต่างกันในทั้งสองกลุ่ม�พบการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Mdr1a�ในเซลล์ลำไส้เล็กในกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอเท่านั้นและกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ 79.8% (p<0.01) และ 84.3% (p<0.01) ตามลำดับเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม เช่นเดียวกับการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Mdr1b�ในลำไส้ของหนูทั้งสองกลุ่มลดลง 52.6% (p<0.05) และ 56.9% (p<0.05) ตามลำดับ ส่วนกลุ่มที่ได้รับยา simvastatin เท่านั้นมีการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Mdr1a�และ�Mdr1b�ในเซลล์ลำไส้เล็กไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากกลุ่มควบคุม ขณะที่การแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Slc21a5�ในลำไส้เล็กของหนูทุกกลุ่มไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม ในเซลล์ตับของหนูแรทกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอเท่านั้นและกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin พบว่ามีการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Slc21a5�ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.05) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่กลุ่มที่ได้รับยา simvastatin อย่างเดียวไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม �ในขณะที่การแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็ เอ�Mdr1a�และ�Mdr1b�ในเซลล์ตับของหนูแรททุกกลุ่มไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม ผลการศึกษาการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2�พบว่าหนูกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอเท่านั้น และกลุ่มที่ได้รับน้ำส้มโอร่วมกับยา simvastatin มีการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2�ลดลงถึง 51.77% (p<0.01) และ 49.17% (p<0.01) ตามลำดับ แต่ในหนูที่ได้รับยา simvastatin เท่านั้นไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม
โดยสรุปน้ำส้มโอมีผลต่อการเพิ่มระดับยา simvastatin และ simvastatin acid ในพลาสมาของหนูแรท และมีผลลดการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Slc21a5�ในตับและลดการแสดงออกของเอ็มอาร์เอ็นเอ�Mdr1a�และ�Mdr1b�ในลำไส้เล็กของหนูแรท รวมถึงมีผลยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไซโทโครมพี3เอ2 ดังนั้นการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นความเสี่ยงของการเกิดอันตรกิริยาระหว่างน้ำส้มโอกับยา simvastatin
Cite
Citations (0)