Understanding the role of miRNAs in the pathogenesis of brain arteriovenous malformations
Ilgiz GareevOzal BeylerliChunlei WangAndrei SokhatskiiYanchao LiangHuan XiangChunyang LiuXun XuGuang Yang
2
Citation
64
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Abstract:
Brain arteriovenous malformations (AVMs) are abnormal vessels that are prone to rupture, causing life-threatening intracerebral hemorrhage (ICH). Understanding the molecular basis of pathogenesis, timely diagnosis, and treatment of brain AVMs are some of the urgent problems in neurosurgery. MicroRNAs (miRNAs) are small endogenous RNAs that regulate gene-expression posttranscriptionally. MiRNAs are involved in almost all biological processes, including cell proliferation, apoptosis, and cell differentiation. Recent studies have shown that miRNAs can be involved in brain AVMs formation and rupture. There are also extracellular forms of miRNAs. Circulating miRNAs have been detected in the blood circulation and other body fluids. Owing to their stability and resistance to endogenous RNase activity, circulating miRNAs have been proposed as diagnostic and prognostic biomarkers for various diseases, such as tumors, cardiovascular and autoimmune diseases. In this review, we summarized the role of some miRNAs in brain AVMs pathogenesis and discussed their potential clinical application as non-invasive biomarkers.Keywords:
Pathogenesis
Arteriovenous malformation
Drosha
Πληθώρα ερευνητικών εργασιών ανέδειξε τη λειτουργική σημασία των miRNAs στην εύρυθμη λειτουργία του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, παρά ταύτα λίγα είναι γνωστά για τους παράγοντες που ρυθμίζουν την έκφραση των microRNA μεταγράφων. Στην παρούσα διατριβή, διερευνήσαμε την επίδραση της υποπυρηνικής οργάνωσης της χρωματίνης ως έναν επιγενετικό μηχανισμό ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης των πρώιμων miRNA μεταγράφων. Τα πειραματικά μας αποτελέσματα σε ενεργοποιημένα με LPS μακροφάγα του ποντικού, για οκτώ γενετικούς τόπους miRNAs (miR-181a1b1, miR-181a2b2, miR-181c, miR-142, miR-146a, miR-17-92, miR-155 and miR-let7e) συσχετιζόμενων βιβλιογραφικά με την ανοσολογική απόκριση, κατέδειξαν πως ανεξάρτητα από τη μεταγραφική ενεργότητα των εν λόγω γενετικών τόπων κατά την επαγωγή της προφλεγμονώδους απόκρισης, η υποπυρηνική τους θέση εντοπίζεται στην περιφέρεια του κυτταρικού πυρήνα. Επιπρόσθετα, η περιφερική αυτή θέση παρουσιάζει μια πολικότητα ως προς τη χρωμοσωμική επικράτεια στην οποία εδράζεται, εντοπιζόμενη μεταξύ της διεπιφάνειας που ορίζεται από τη χρωμοσωμική επικράτεια και το δίκτυο των πυρηνικών λαμινών. Τα πειραματικά μας αποτελέσματα δείξανε επίσης τον συχνό συνεντοπισμό των αλληλομόρφων των miRNA γονιδίων με τις πυρηνικές λαμίνες, ο οποίος δεν βρέθηκε να επιδρά κατασταλτικά στην μονοαλληλική έκφραση των περιφερικά επαγόμενων γονιδίων miRNAs, καθοδικά της ενεργοποίησης του μονοπατιού του TLR4 υποδοχέα. Βρήκαμε επίσης την υπεύθυνη για τη βιογένεση των miRNAs RNάση, DROSHA, να κατανέμεται σε περιφερικές υποπυρηνικές θέσεις και να συνεντοπίζεται σε αυτές με την ενεργή μορφή της RNA πολυμεράσης II. Επίσης, αποδώσαμε στην πρωτεΐνη DROSHA ένα νέο συμμεταγραφικό ρόλο σχετικό με τη ρύθμιση τόσο κωδικών όσο και miRNA γονιδίων. Τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ένα νέο μηχανισμό συμμεταγραφικής ρύθμισης των miRNA γονιδίων στην πυρηνική περιφέρεια των μακροφάγων του ποντικού, ο οποίος θα μπορούσε να εξυπηρετεί τη γρήγορη έξοδο ώριμων miRNAs στο κυτταρόπλασμα προκειμένου να διενεργήσουν την κατασταλτική τους στόχευση. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν τη διατήρηση της περιφερικής πυρηνικής τοπολογίας μόνο των γονιδίων miRNAs και όχι του προφλεγμονώδους γονιδίου Tnfα κατά τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων του ποντικού σε αιμοποιητικά κύτταρα, ενισχύοντας τη λειτουργική σημασία της περιφερικής θέσης των γονιδίων miRNAs στον πυρήνα των κυττάρων του ποντικού.
Drosha
Ribonuclease III
Cite
Citations (0)
Drosha
Dicer
Pathogenesis
Cite
Citations (2)
Drosha
Dicer
Ribonuclease III
Oncomir
Cite
Citations (135)
MicroRNAs represent a class of small RNAs derived from polymerase II controlled transcriptional regions. The primary transcript forms one or several bulging double stranded hairpins which are processed by Drosha and Dicer into hetero-duplexes. The targeting microRNA strand of the duplex is incorporated into the RNA Induced Silencing Complex from where it silences up to hundreds of mRNA transcript by inducing mRNA degradation or blocking protein translation. Apart from involvement in a variety of biological processes, microRNAs were early recognized for their potential in disease diagnostics and therapeutics. Due to their stability, microRNAs could be used as biomarkers. Currently, there are microRNA panels helping physicians determining the origins of cancer in disseminated tumors. The development of microRNA therapeutics has proved more challenging mainly due to delivery issues. However, one drug is already in clinical trials and several more await entering clinical phases. This review summarizes what has been recognized pre-clinically and clinically on diagnostic microRNAs. In addition, it highlights individual microRNA drugs in running platforms driven by four leading microRNA-therapeutic companies.
Drosha
Dicer
Ribonuclease III
Oncomir
Cite
Citations (17)
The canonical microRNA (miRNA) biogenesis pathway requires two RNaseIII enzymes: Drosha and Dicer. To understand their functions in mammals in vivo, we engineered mice with germline or tissue-specific inactivation of the genes encoding these two proteins. Changes in proteomic and transcriptional profiles that were shared in Dicer- and Drosha-deficient mice confirmed the requirement for both enzymes in canonical miRNA biogenesis. However, deficiency in Drosha or Dicer did not always result in identical phenotypes, suggesting additional functions. We found that, in early-stage thymocytes, Drosha recognizes and directly cleaves many protein-coding messenger RNAs (mRNAs) with secondary stem–loop structures. In addition, we identified a subset of miRNAs generated by a Dicer-dependent but Drosha-independent mechanism. These were distinct from previously described mirtrons. Thus, in mammalian cells, Dicer is required for the biogenesis of multiple classes of miRNAs. Together, these findings extend the range of function of RNaseIII enzymes beyond canonical miRNA biogenesis, and help explain the nonoverlapping phenotypes caused by Drosha and Dicer deficiency.
Drosha
Dicer
Ribonuclease III
Argonaute
Cite
Citations (233)
Drosha
Dicer
Pathogenesis
Cite
Citations (21)
MicroRNAs represent a class of small RNAs derived from polymerase II controlled transcriptional regions. The primary transcript forms one or several bulging double stranded hairpins which are processed by Drosha and Dicer into hetero-duplexes. The targeting microRNA strand of the duplex is incorporated into the RNA Induced Silencing Complex from where it silences up to hundreds of mRNA transcript by inducing mRNA degradation or blocking protein translation. Apart from involvement in a variety of biological processes, microRNAs were early recognized for their potential in disease diagnostics and therapeutics. Due to their stability, microRNAs could be used as biomarkers. Currently, there are microRNA panels helping physicians determining the origins of cancer in disseminated tumors. The development of microRNA therapeutics has proved more challenging mainly due to delivery issues. However, one drug is already in clinical trials and several more await entering clinical phases. This review summarizes what has been recognized pre-clinically and clinically on diagnostic microRNAs. In addition, it highlights individual microRNA drugs in running platforms driven by four leading microRNA-therapeutic companies.
Drosha
Dicer
Oncomir
Ribonuclease III
Cite
Citations (130)
Τα τελευταία χρόνια καθίσταται ολοένα και πιο σαφές ότι η χρωματινική οργάνωση σχετίζεται άμεσα με το γονιδίωμα και χρησιμεύει ως ένας επιπρόσθετος επιγενετικός μηχανισμός που ρυθμίζει τις κυτταρικές λειτουργίες και την γονιδιακή έκφραση σε ποικίλες βιολογικές διεργασίες. Η υποπυρηνική τοποθέτηση διαφορετικών γενετικών τόπων μπορεί να συνδεθεί άμεσα με την έκφραση γονιδίων, ενώ η απορύθμιση της υποπυρηνικής αρχιτεκτονικής μπορεί να συνδεθεί με σοβαρές ασθένειες. Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης είναι ζωτικής σημασίας για όλους τους οργανισμούς. Οι αλληλικές αλληλεπιδράσεις καθώς και η υποπηρηνική μετακίνηση γενετικών τόπων με λειτουργική σημασία είναι κοινές κατά τη διάρκεια της ρύθμισης των ανοσολογικών αποκρίσεων. Σήμερα, όλο και περισσότερες μελέτες υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ της οργάνωσης της χρωματίνης και της ρύθμισης των γονιδίων. Εκτός από τις τροποποιήσεις ιστονών και τους παράγοντες μεταγραφής, τα microRNAs μπορούν επίσης να ελέγξουν τη γονιδιακή έκφραση. Τα microRNA αποτελούν μια κατηγορία ενδογενών και εξαιρετικά διατηρημένων μικρών μορίων RNAs που παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης σε μεταγραφικό και μετα-μεταγραφικό επίπεδο. Τα microRNAs έχουν εμπλακεί σε βιολογικές διεργασίες, όπως στην αυτοανανέωση των βλαστοκυττάρων, την διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και την ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων τόσο στο έμφυτο όσο και στο επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα. Αν και σήμερα υπάρχει πληθώρα πληροφοριών σχετικά με τα ώριμα microRNAs και τους αντίστοιχους στόχους τους, λίγα είναι γνωστά για την επίδραση της τρισδιάστατης χρωματινικής δομής στη μεταγραφική ρύθμιση των microRNA γενετικών τόπων. Στη παρούσα μελέτη επιδιώξαμε να διερευνήσουμε τον ρόλο της πυρηνικής αρχιτεκτονικής ως επιγενετικού μηχανισμού που ρυθμίζει την έκφραση και τον υποπυρηνικό εντοπισμό οκτώ microRNA γενετικών τόπων κατά την μεταγραφική ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των CD4+ κυττάρων. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι οκτώ microRNA γενετικοί τόποι (miR-181a1b1, miR-181a2b2, miR-181c, miR-142, miR-146a, miR-17-92, miR-155 και miR-let7e) εντοπίζονται στην κυτταρική πυρηνική περιφέρεια ανεξαρτήτως της μεταγραφικής κατάστασης του γονιδίου ή της κατάστασης διαφοροποίησης του κυττάρου. Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το πρωτεΐνικο σύμπλεγμα του Microprocessor [που αποτελείται από τις πρωτεΐνες DROSHA και DGCR8) εντοπίζεται επίσης στην πυρηνική περιφέρεια των Τ κυττάρων, υποδεικνύοντας ένα λειτουργικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταγραφής των microRNA γονιδίων. Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι οι microRNA γενετικοί τόποι εμπλουτίστηκαν σημαντικά σε σύγκριση με τα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες των πυρηνικών πόρων (NUP) (όπως NUP153 και NUP93) υποδηλώνοντας πως αυτές οι πρωτεΐνες ενδέχεται να είναι υπεύθυνες για την περιφεριακή τοποθέτηση των microRNA γενετικών τόπων. Η πρωτεΐνη SATB1 (γνωστή ως οργανωτής του γονιδιώματος) μπορεί επισης να επηρεάσει την έκφραση και τον εντοπισμό των microRNA γονιδίων στα θυμοκύτταρα αλλά και στα CD4+ κύτταρα, τονίζοντας την σημασία αυτής της πρωτεΐνης στην χρωματινική οργάνωση των Τ κυτταρων. Τέλος, τόσο η έκφραση όσο και η περιφεριακή τοποθέτηση των microRNA γονιδίων βρέθηκαν να είναι συντηρημένες κατά την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, ενώ ο εντοπισμός τους εκτός (cLAD) περιοχών είναι συντηρημένος μεταξύ διαφορετικών ειδών όπως Η. Sapiens, Μ. Musculus, D. melanogaster και C. elegans. Συμπερασματικά, όλα τα παραπάνω δεδομένα αποκαλύπτουν μια σύνδεση μεταξύ της τρισδιάστατης αρχιτεκτονικής της χρωματίνης στα Τ κύτταρα αλλά και της επίδρασής της στον υποπυρηνικό εντοπισμό και την έκφραση microRNA γονιδίων. Τα αποτελέσματά μας, αποκαλύπτουν την επίδραση της πυρηνικής περιφέρειας στην έκφραση των microRNA γονιδιών, παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την οργάνωση της χρωματίνης στην πυρηνική περιφέρεια και επιτρέπουν την καλύτερη κατανόηση της οργάνωσης του πολύπλοκου γονιδιώματος των Τ κυττάρων.
Drosha
Dicer
Cite
Citations (0)
MicroRNAs (miRNAs) have recently been shown to play fundamental roles in diverse cellular processes and linked to variety of cancers. Dicer and Drosha are two major enzymes in the miRNA maturation process. DGCR8 is the assistant of Drosha in the microprocessor complex. In this study, we evaluated the mRNA expression profiles of major miRNA processing machinery Drosha, Dicer, and DGCR8 in human gastrointestinal (AGS, KYSE30 and HepG2) cancer cell lines.The cells were cultured and harvested, and total cellular RNA was isolated from cells. Then, first-strand cDNA was synthesized from the RNA of cells. Afterward, Quantitative analysis was performed by real-time RT-PCR using the PowerSYBR Green PCR Master Mix.Expression levels of Drosha in AGS and HepG2 cells were higher than the controls, whereas, Drosha's expression level in KYSE-30 cell line was lower. The Dicer expression levels in AGS and HepG2 cells were higher, while, its expression level in KYSE-30 cell was lower. The DGCR8 expression levels in all three cell lines were significantly higher than the control samples.Expression levels of the two most important enzymes of the miRNA machinery, Drosha and Dicer, and microprocessor complex component, DGCR8 were noticeably dysregulated when compared to healthy controls.
Drosha
Dicer
Ribonuclease III
Cite
Citations (22)
MicroRNAs (miRNAs) have recently been shown to play fundamental roles in diverse cellular processes and linked to variety of cancers. Dicer and Drosha are two major enzymes in the miRNA maturation process. DGCR8 is the assistant of Drosha in the microprocessor complex. In this study, we evaluated the mRNA expression profiles of major miRNA processing machinery Drosha, Dicer, and DGCR8 in human gastrointestinal (AGS, KYSE30 and HepG2) cancer cell lines. Materials and Methods: The cells were cultured and harvested, and total cellular RNA was isolated from cells. Then, first-strand cDNA was synthesized from the RNA of cells . Afterward, Quantitative analysis was performed by real-time RT-PCR using the PowerSYBR Green PCR Master Mix. Results: Expression levels of Dro- sha in AGS and HepG2 cells were higher than the controls, whereas, Drosha's expression level in KYSE-30 cell line was lower. The Dicer expression levels in AGS and HepG2 cells were higher, while, its expression level in KYSE-30 cell was lower. The DGCR8 expression levels in all three cell lines were significantly higher than the control samples. Conclusion: Expression levels of the two most important enzymes of the miRNA machinery, Drosha and Dicer, and microprocessor complex component, DGCR8 were noticeably dysregulated when compared to healthy controls.
Drosha
Dicer
Ribonuclease III
Cite
Citations (0)