Contrasting genomic profiles from metastatic sites, primary tumors, and liquid biopsies of advanced prostate cancer
Andrea NecchiVito CucchiaraPetros GrivasGennady BratslavskyJoseph M JacobPhilippe E. SpiessEthan S. SokolJonathan Keith KillianDouglas I. LinShakti RamkissoonRichard S.P. HuangRussell W. MadisonJeffrey M. VenstromAlexa B. SchrockNatalie DanzigerBrennan DeckerOle GjoerupRyon P. GrafGeoffrey R. OxnardHanna TukachinskyJeffrey S. Ross
7
Citation
34
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Abstract:
Background This study assessed the contrasting genomic profiles from the primary tumors (PTs), metastatic (MET) sites, and circulating tumor DNA (ctDNA) of patients with prostate cancer (PC). Methods A total of 1294 PC tissue specimens and 2462 ctDNA specimens underwent hybrid capture–based comprehensive genomic profiling (CGP). Specimens included tissue from PTs; MET biopsies from bone, liver (LIV), lung (LU), brain (BN), lymph node, and soft tissue sites; and ctDNA. Results Differences in alteration frequencies between PT, MET, and ctDNA specimens for selected genes were observed. TMPRSS2:ERG fusion frequencies were similar between PTs and MET sites (35% vs 33%) but varied among MET sites. Genomic alterations (GAs) in AR were lowest in PTs (2%) and highest in MET sites (from 24% in LU to 50% in LIV). BN had the highest genomic alterations/tumor (8) and enrichment for PTEN GAs. The BRCA2 GA frequency varied from 0% in BN to 15% in LIV. ERBB2 amplification was increased in MET sites in comparison with PTs. RB1 GAs were increased in LIV. Biomarkers potentially associated with an anti‐PD(L)1 response included CDK12 GAs (16% in LU) and a microsatellite instability–high status (29% in BN). Analyses of ctDNA featured a broad spectrum of GAs similar to those detected across MET sites. Conclusions CGP of PTs, MET sites, and ctDNA in PC exhibited differences most likely associated with tumor progression, clonal evolution, and exposure to systemic therapies; ctDNA can also capture a broad range of potential therapeutic opportunities for patients with PC.Keywords:
Primary tumor
Hybrid capture
Microsatellite Instability
目的研究第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)中的表达及其临床意义。
方法收集30例OSCC及30例距癌组织边界>2 cm的癌旁组织，Western blot测定上述组织PTEN蛋白含量，qRT-PCR测定mRNA的表达水平, 免疫组化(immunohistochemistry，IHC)定性测定PTEN蛋白在上述组织细胞中的组织学定位与表达情况，并根据PTEN表达结果分析其与OSCC临床病理关系。
结果①癌旁组织均为PTEN蛋白阳性表达，PTEN蛋白阳性表达主要为细胞浆内棕黄色或棕褐色染色。OSCC组织多为阴性表达。②OSCC癌组织中PTEN (蛋白和mRNA)的表达明显低于2 cm外的癌旁组织(P 0.05)。④PTEN在高分化鳞癌中的表达明显较中低分化鳞癌高(P < 0.05)。⑤无淋巴转移的较有淋巴转移的表达高(P < 0.05)。⑥临床Ⅰ+Ⅱ期表达明显高于Ⅲ+Ⅳ期(P < 0.05)。
结论PTEN在OSCC癌组织中存在不同程度的异常表达，可能是口腔鳞癌发生、发展、侵袭转移过程中的一个重要因素。
Tensin
Cite
Citations (0)
목적: PTEN은 염색체 10번에 위치하고 종양억제 유전자의 기능을 한다. 이러한 PTEN의 변형은 종양이 성장과 전이를 하기 위한 필수 과정인 신생혈관 형성을 촉진한다. 이에 우리나라에서 흔한 암종의 하나인 위암에서 PTEN의 발현을 평가하고, 생존율을 포함하는 여러 임상병리 인자 및 신생혈관 형성의 관련성에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1993년 1월부터 1994년 12월까지 위암으로 진단을 받고, 수술을 시행하였던 90예를 대상으로 하였다. 위암조직에서 PTEN과 VEGF의 발현은 면역조직화학염색을 시행하여 염색의 강도와 범위에 따라 발현정도를 평가하였다. 결과: 대상군에서 PTEN 발현에 음성을 나타낸 예가 36예(40.0%), VEGF 발현에 양성인 경우가 70예(77.8%)였다. 그러나 PTEN 및 VEGF 발현은 생존율을 포함하는 여러 임상병리 인자들과 유의한 상관관계를 보이지 않았고 PTEN과 VEGF 발현 사이에 유의한 상관관계는 없었다. PTEN 발현에 따른 평균 미세혈관 수는 음성군이 90.4±43.0, 양성군이 73.6±28.3으로 음성군에서 양성군보다 유의하게 높았다(p=0.028). VEGF 발현에 따른 평균 미세혈관 수는 양성군이 86.4±36.7, 음성군이 59.0±21.3으로 양성군에서 음성군보다 유의하게 높았다(p=0.002). 또한, PTEN 발현이 음성이면서 VEGF 발현이 양성인 예의 평균 미세혈관 수는 98.0±42.2로 그 이외의 예보다 유의하게 높았다(p=0.001). 신생혈관 형성 정도와 생존율을 포함하는 여러 임상병리 인자의 관련성은 고신생혈관군에서 저신생혈관군보다 림프절 전이가 많았고, 생존율이 낮았다(p=0.014, 0.011). 결론: PTEN 발현소실은 신생혈관 형성 촉진을 통해 위암의 성장과 전이에 중요한 역할을 할 것으로 생각한다.
Cite
Citations (0)
مقدمه: مسیر PI3K/Akt/mTOR در ایجاد مقاومت به درمان هورمونی بیماران مبتلا به سرطان پستان از اهمیت به‌سزایی برخوردار است. یکی از اجزای تنظیم‌کننده این مسیر، ژن PTEN می‌باشد. مطالعه حاضر با هدف مقایسه بروز ژن PTEN در بیماران سرطان پستان با گیرنده استروئیدی مثبت در دو گروه بیماران حساس و مقاوم به تاموکسیفن انجام شد.
روش‌کار: این مطالعه مقطعی و گذشته‌نگر بر روی 80 نفر از بیماران مبتلا به سرطان پستان هورمون مثبت که طی بازه زمانی 95-1385 به درمانگاه‌های انکولوژی وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مشهد مراجعه کرده بودند، انجام گرفت. نمونه بافتی بیماران حساس و مقاوم به درمان به تاموکسیفن (وقوع عود/متاستاز طی 5 سال اول درمان هورمونی ادجوانت) توسط ایمونوهیستوشیمی از نظر وجود بیان PTEN بررسی شد. تجزیه و تحلیل داده‌ها با استفاده از نرم‌افزار آماری SPSS (نسخه 16) و آزمونهای تی مستقل، یو من ویتنی و کایاسکوئر انجام شد. میزان p کمتر از 05/0 معنادار در نظر گرفته شد.
یافته‌ها: در این مطلعه 80 بیمار در دو گروه حساس و مقاوم به تاموکسیفن وارد شدند. بروز PTEN در بیماران حساس و مقاوم به تاموکسیفن به‌ترتیب 5/97% و 5/27% بود (001/0=p). در بیماران با وضعیت درگیری گره‌های لنفاوی پیشرفته‌تر، میزان بروز PTEN بهطور معناداری کاهش یافته بود (001/0=p)، در حالی‌که در بررسی بین بروز PTEN با سایز تومور (19/0=p)، گرید تومور (14/0=p) و بروز Her2/neu (85/0=p) ارتباط معناداری مشاهده نشد.
نتیجه‌گیری: بین فقدان بروز PTEN و مقاومت به درمان با تاموکسیفن همراهی وجود دارد.
Cite
Citations (0)
Tensin
Cite
Citations (255)
目的将与 anti-oncogene PTEN 研究同类和 PTEN 的贡献到胃的癌和关系的致癌作用和发展。方法同类和 PTEN 蛋白质，正常的 76 格的 PTEN mRNA 胃有粘液并且胃的癌的 112 格被免疫组织化学检测方法和原位杂交。同类，在胃的癌组的 PTEN 蛋白质和正常胃粘膜的表示组织的结果，肌层侵略的组，淋巴的转移组和非淋巴的转移组织的侵略的组和没有肌层都是统计意义(P < 0.05 或 P< 0.01 ) 。胃的癌组的 PTEN mRNA 的表示比正常胃粘膜组的低(P < 0.01 ) 。同类和 PTEN 蛋白质的表示有否定关联(r =−0.347， P < 0.01 ) 。增加的结论同类蛋白质和减少的 PTEN 蛋白质仔细与胃的癌的开始和发展有关系，并且控制他们可以成为一个新对待目标胃的癌症。
Cite
Citations (0)
Tensin
Cite
Citations (27)
Tensin
Cite
Citations (65)
Abstract Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten (PTEN) acts as a tumor suppressor through both PI3K-dependent and -independent mechanisms. Reduced PTEN activity has been shown to affect not only tumor cell proliferation and survival but also the microenvironmental context in which nascent tumors develop. As a result of the multifaceted tumor-suppressive roles of PTEN, tumors evolve by selecting for clones in which PTEN activity is lost. PTEN activity within tumors can be modulated in numerous ways, including direct mutation, epigenetic regulation, and amplification or mutation of other proteins that can regulate or degrade PTEN. These events functionally prevent PTEN protein from acting within tumor cells. Paracrine roles for PTEN gene products (exosomal PTEN and PTEN-L) have recently been identified, through which PTEN gene products produced in one cell are able to enter recipient cells and contribute to PTEN functions. In preclinical models purified PTEN-L protein was able to enter tumor xenografts and downregulate PI3K signaling as well as cause tumor cell death. Here, we review the role of PTEN as a multifaceted tumor suppressor and reflect upon the potential for PTEN restoration therapy. Clin Cancer Res; 20(21); 5379–83. ©2014 AACR.
Tensin
Cite
Citations (43)
Σκοπός της μελέτης: H απώλεια του PTEN και οι μεταλλάξεις του PIK3CA έχουν μελετηθεί ως δείκτες ενεργοποίησης του σηματοδοτικού μονοπατιού PI3K στον καρκίνο του μαστού. Αξιολογήσαμε αυτούς τους δείκτες σε πρώιμο καρκίνο του μαστού (EBC) υψηλού κινδύνου για υποτροπή, επικεντρώνοντας σε θέματα ανοσοϊστοχημείας (IHC) του PTEN, ιδιαίτερα στη HER2 θετική νόσο. Υλικά και μέθοδοι: Εξετάσαμε την απώλεια του PTΕΝ και τις μεταλλάξεις του PIK3CA σε 1265 ασθενείς με EBC που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία σε δύο κλινικές δοκιμές. Χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές μέθοδοι για την αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του PTEN, μία εκ των προτέρων δυαδική (απώλεια, μη απώλεια) και η άλλη αρχικά πολλαπλών κλιμάκων που επέτρεπε την ταξινόμηση όγκων "γκρίζας ζώνης" με χαμηλή και πολύ χαμηλή έκφραση πρωτεϊνών PTEN. Αποτελέσματα: Η απώλεια PTEN (33,4% και 22,1%, ανάλογα με τη μέθοδο IHC) και οι μεταλλάξεις PIK3CA (29,6%) συσχετίστηκαν με ER / PR / HER2-αρνητική και ER / PR θετική ασθένεια αντίστοιχα. Η συμφωνία των δύο μεθόδων IHC ήταν μέτρια (Cohen's kappa 0.624). Η ασυμφωνία στην εκτίμηση της απώλειας PTEN και η ετερογένεια εντός του όγκου αφορούσαν όγκους "γκρίζας ζώνης" και επικρατούσαν στους HER2-θετικούς καρκίνους. Η απώλεια του PTEN συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για υποτροπή και θάνατο. Σε σύγκριση με τις μεμονωμένες μεταλλάξεις PIK3CA, η απλή απώλεια PTEN συνδέθηκε ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θανάτου. Ανάλογα με τη μέθοδο αξιολόγησης, σε HER2-θετικό καρκίνο, η απώλεια PTEN ήταν χωρίς ή με οριακή αρνητική προγνωστική σημασία. Συμπέρασμα: Στον EBC, η απώλεια PTEN είναι ένας ανεξάρτητος αρνητικός προγνωστικός δείκτης για την κλινική έκβαση των ασθενών. Όταν εμφανίζονται μεμονωμένα, η απώλεια PTEN και οι μεταλλάξεις PIK3CA έχουν αντίθετη προγνωστική επίδραση. Σε HER2 θετική νόσο, η εκτίμηση της απώλειας PTEN από την IHC φαίνεται αναξιόπιστη και ο δείκτης δεν έχει σαφή προγνωστική σημασία.
Cite
Citations (0)
Objective: To identify the therapeutic efficacy of lithium chloride (LiCl) on phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN)-deficient tumors. Methods: First, the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer for mutation spectrum of human endometrial carcinoma samples was analyzed. Second, the relationship between PTEN abundance and LiCl inhibition of endometrial cancer cell lines using Pten(+/+) and Pten(-/-) mouse embryonic fibroblast (MEF) lines was investigated. Moreover, potential alterations of mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway after treatment with LiCl were checked.Last,LiCl's efficacy on PTEN null tumors was studied. Results: PTEN was mutated in 39% of endometrial carcinomas. LiCl preferentially inhibited the proliferation of PTEN-deficient endometrial carcinoma cells and MEFs. Furthermore, LiCl blocked PTEN-deficient tumor development. Mechanistically, LiCl down-regulated mTOR signaling. Conclusions: PTEN is the most frequently mutated gene in endometrial carcinoma.By targeting mTOR signaling pathway,LiCl is a promising regimen for the treatment of tumors with PTEN deficiency.目的： 探讨氯化锂（LiCl）对第10号染色体缺失的磷酸酶[丝氨酸蛋白激酶（GSK3）]及张力蛋白同源基因（PTEN）缺失肿瘤（子宫内膜癌）的疗效。 方法： 首先，我们通过检索Catalogue of Somatic Mutationsin Cancer数据库，分析人子宫内膜癌样本的基因突变谱。然后利用人子宫内膜癌细胞系和Pten(+/+)、Pten(-/-)小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），分析PTEN蛋白丰度和细胞对LiCl敏感性之间的关系。研究观察LiCl对雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的影响。以及LiCl对Pten缺失肿瘤的疗效。 结果： 39%的子宫内膜癌中发生PTEN突变。LiCl下调mTOR信号通路，优先抑制PTEN缺失人子宫内膜癌细胞和MEF的增殖，并且阻碍Pten缺失肿瘤的发展。 结论：PTEN是子宫内膜癌中最常见的突变基因。通过靶向mTOR信号传导途径，LiCl对PTEN缺失细胞抑制作用更强，有望对治疗PTEN缺失肿瘤提供依据。.
Tensin
Cite
Citations (0)