Design, synthesis and structure-activity relationship study of novel urea compounds as FGFR1 inhibitors to treat metastatic triple-negative breast cancer
Md Ashraf-Uz-ZamanSadisna ShahiRacheal G. AkwiiMd Sanaullah SajibMohammad Jodeiri FarshbafRaja Reddy KallemWilliam C. PutnamWei WangRuiwen ZhangKarina AlviñaPaul C. TrippierConstantinos M. MikelisNadezhda German
12
Citation
71
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Keywords:
Triple-negative breast cancer
In order to understand, identify and explore the activities involved in metastasis, as well as possible control points, in this work we model and simulate the sequential steps that a cell must follow from its transformation to metastasis, using the Cellulat bioinformatics tool, an in silico experimentation environment that complements and guides in vitro experimentation concerning intra and intercellular signaling networks.
Cite
Citations (0)
Στα πλαίσια της παρούσας διατριβής μελετήθηκαν οι επιστημονικοί τομείς της Βιοπληροφορικής, της Υπολογιστικής Συστημικής Βιολογίας και της Μηχανικής Μάθησης με στόχο την αξιοποίησή τους σε προβλήματα του έντονα αναπτυσσόμενου και εξελισσόμενου χώρου της In Silico Ογκολογίας. Ο χώρος αυτός θέτει ως βασικό στόχο την ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων ικανών να προσομοιώσουν την ανάπτυξη αλλά και την απόκριση στη θεραπεία καρκινικών όγκων. Κομβική συμμετοχή σε αυτές τις προσπάθειες έχει η Ομάδα για την In Silico Ογκολογία και την In Silico Ιατρική του Ερευνητικού Πανεπιστημιακού Ινστιτούτου Συστημάτων Επικοινωνιών και Υπολογιστών του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου (ΕΠΙΣΕΥ-ΕΜΠ) μέσω των πολυετών προσπαθειών ανάπτυξης μιας οικογένειας μοντέλων, των Ογκοπροσομοιωτών. Οι συγκεκριμένοι Ογκοπροσομοιωτές εστιάζουν κυρίως στην προσομοίωση των φαινομένων στο κυτταρικό και σε ανώτερα αυτού επίπεδα. Στην παρούσα διατριβή αναζητήθηκαν τα σημεία εκείνα όπου μέθοδοι της Βιοπληροφορικής, της Υπολογιστικής Συστημικής Βιολογίας και της Μηχανικής μάθησης μπορούν να συμβάλλουν στην εξειδίκευση των Ογκοπροσομοιωτών και στον μοριακό χώρο αλλά και στην αξιοποίησή τους για προβλεπτικές διαδικασίες σχετικά με την εξατομικευμένη απόκριση καρκινικών όγκων σε θεραπεία Προκειμένου να παρουσιαστούν οι δυνατότητες αυτές, επιλέχθηκαν συγκεκριμένες εφαρμογές και δόθηκε εστίαση στην περίπτωση της Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας μέσω της χρήσης και μελέτης της επεκτασιμότητας του Ογκοπροσομοιωτή Λευχαιμίας. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκαν και εκπαιδεύτηκαν μέσω μεθόδων βελτιστοποίησης ένα μοντέλο Συστημικής Βιολογίας για την προσομοίωση της βιοχημικής ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου στην Οξεία Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας και ένα μοντέλο προσομοίωσης της Φαρμακοκινητικής για το φάρμακο Πρεδνιζόνη, ικανά να τροφοδοτήσουν με πληροφορία τον Ογκοπροσομοιωτή. Επίσης μέσω μεθόδων Βιοπληροφορικής και Μηχανικής Μάθησης αναπτύχθηκε το Υβριδικό Σύστημα Ογκοπροσομοιωτή Λευχαιμίας, δηλαδή διαδικασίες για την αυτοματοποιημένη προσαρμογή του Ογκοπροσομοιωτή σε δεδομένα ασθενών αλλά και την πρόβλεψη της απόκρισης νέων ασθενών σε θεραπεία μέσω εκπαίδευσης επιμέρους μοντέλων μηχανικής μάθησης. Συγκεκριμένα, επιχειρήθηκε η πρόβλεψη της απόκρισης στην Πρεδνιζόνη, ασθενών με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμίας, παιδικής ηλικίας, η οποία αποτελεί βασική πληροφορία για την διαστρωμάτωση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου. Η πρωτότυπη προσπάθεια και η επαρκής επιτυχία πρόβλεψης μέσω του Υβριδικού Ογκοπροσομοιωτή αποτελούν σημαντικό βήμα για την περαιτέρω ανάπτυξη του χώρου της In Silico Ογκολογίας.
Cite
Citations (0)
Abstract The effect of daily injections of 3 × 10 6 units of human leukocyte IF on the spontaneous cytotoxicity of peripheral lymphocytes was studied in 43 patients with a variety of diseases. An increase in spontaneous cytotoxicity was observed 12 to 24 h after the first IF injection with the peak of activity occurring, in most cases, at 24 h. In some patients a decrease in spontaneous cytotoxicity, observed 6 h after the injection, preceded this increase. The increment in spontaneous cytotoxicity was not significantly correlated to preinjection level of cytotoxicity, disease, age, sex, previous therapy, leukocyte counts or proportions of lymphocytes and monocytes. A second injection of IF maintained the spontaneous cytotoxicity at an increased level and during prolonged IF therapy, up to 9 months, the cytotoxicity remained elevated. IF treatment in vitro caused an enhancement of spontaneous cytotoxicity in lymphocytes drawn prior to IF injection. This IF‐induced increase in cytotoxicity in vitro was correlated to the increase in cytototoxicity induced by IF in vivo. Six hours after the first IF injection the ability of IF in vitro to enhance spontaneous cytotoxicity was decreased and during prolonged therapy the ability of IF in vitro to enhance spontaneous cytotoxicity remained decreased.
Cite
Citations (77)
Вступ. Об’єктом представленого дослідження є атристамін (2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-он), який вивчають як перспективний антидепресант із церебропротекторними, ноотропними, аналгетичними, антигіпоксичними та актопротекторними властивостями. Обов’язковою умовою подальшого впровадження його як кандидата в ліки є дослідження фармакокінетичних характеристик молекули. Це неможливо здійснити без цілісного розуміння процесів біотрансформації, яким піддається досліджувана сполука в організмі людини.
Мета дослідження – провести in silico дослідження можливих шляхів метаболізму перспективного антидепресанта атристаміну за допомогою онлайн-ресурсів, що перебувають у вільному доступі.
Методи дослідження. З метою in silico дослідження можливих напрямків біотрансформації атристаміну в організмі людини використовували он-лайн такі веб-сервіси: “Xenosite P450 Metabolism 1.0”; “Xenosite UGT 2.0”; “Way2Drug SOMP” та “Way2Drug RA”. З огляду на те, що структурною особливістю хінолін-4(1Н)-онів є можливість існування прототропної таутомерії в гетероциклі, обчислення проводили для обох теоретично можливих таутомерних форм молекули атристаміну – 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону та 4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну.
Результати й обговорення. Наявність вторинної аміногрупи в молекулі 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону і 4-гідроксигрупи в молекулі іншого таутомера (4-гідрокси-2-метил-3-(феніламінометил)-хіноліну) зумовлює високу ймовірність глюкуронування з утворенням, відповідно, N- та О-глюкуронідів. Для 2-метил-3-(феніламінометил)-1Н-хінолін-4-ону як більш стійкої форми показано, що основними шляхами метаболізму можуть бути ароматичне гідроксилювання, аліфатичне гідроксилювання, окиснювальне дезамінування, N-гідроксилювання та епоксидування. Найбільшої уваги заслуговує напрямок аліфатичного гідроксилювання, оскільки, на відміну від усіх інших шляхів, у результаті цього прогнозується утворення генерації метаболітів з новими фармакологічними властивостями (похідні кінуренової кислоти).
Висновок. Результати in silico дослідження можливих шляхів метаболізму атристаміну в організмі людини свідчать на користь того факту, що досліджувана сполука з високою ймовірністю інтенсивно метаболізується з участю ензимних систем цитохрому P450, що обов’язково необхідно врахувати в подальшому при плануванні експериментів in vivo.
Cite
Citations (0)
Amyloid (mycology)
Cite
Citations (7)
Objective:Assess cytotoxicity of medical device with silver nanoparticles and assay the reason of the cytotoxicity.Method:The nine kinds of silver nanoparticle samples in three types were tested by MTT cytotoxicity method.Result:The test showed that the cytotoxic ity in 9 final samples all were grade 3 to 4;the gels and dressings which are semi-finished products without silver nanoparticles,were grade 1 of cytotoxicity;patches were grade 4 of cytotoxicity;patches without adhesive were grade 1 of cytotoxicity.Conclusion:Silver nanoparticle medical devices in the present test showed moderate or severe cytotoxicity.Gels or dressings only which without silver nanoparticle showed slightly cytotoxicity.Patches only which without silver nanoparticle showed severe cytotoxicity,and adhesive is the main reason of the cytotoxicity.Whether the severe cytotoxicity will induce persist cell damage,and the detail mechanisms of silver nanoparticle or adhesive-induced cytotoxicity need further investigation.
Silver nanoparticle
Cite
Citations (1)
The purpose of this study is to examine the protective effect of Cynomorii herba on -induced cytotoxicity in male germ cells. The effects were studied by a modified MTT assay. Hydrogen peroxide significantly induced cytotoxicity in GC-1 spg cells, and co-treatment or pre-treatment of Cynomorii herba extract has reduced the cytotoxicity in a dose dependant manner. These results suggest that Cynomorii herba extract increases the survival rate of GC-1 spg cells through the antioxidant effect against -induced cytotoxicity.
MTT assay
Cite
Citations (0)
Предложено для более точной оценки in silico показателей ADMET лекарственных веществ использовать мультипликативную функцию принадлежности. Применимость новой метрики показана на примере прогноза кардиотоксичности. На платформе Drug Bank найдены три препарата с известной кардиотоксической активностью (Амиодарон, Флуоксетин, Терфенадин) и три препарата, не проявляющие кардиотоксических свойств (Папаверин, Пиридоксин, Левофлоксацин). С помощью программы PASS и on-line ресурса ADMET-PreServ Осуществлен мультипликативный и простой консенсусный прогноз кардиотоксических свойств шести указанных референсных препаратов и десяти новых соединений. Проведено сравнение прогностической способности двух метрик. Показано, что мультипликативная функция принадлежности как метрика оценки in silico наличия у химических соединений кардиотоксических свойств является более предпочтительной, чем простая консенсусная оценка. Разработанная метрика может быть рекомендована для оценки in silico других ADMET характеристик.
Cite
Citations (0)
A large-scale in silico evaluation of gene deletions in Saccharomyces cerevisiae was conducted using a genome-scale reconstructed metabolic model. The effect of 599 single gene deletions on cell viability was simulated in silico and compared to published experimental results. In 526 cases (87.8%), the in silico results were in agreement with experimental observations when growth on synthetic complete medium was simulated. Viable phenotypes were correctly predicted in 89.4% (496 out of 555) and lethal phenotypes were correctly predicted in 68.2% (30 out of 44) of the cases considered. The in silico evaluation was solely based on the topological properties of the metabolic network which is based on well-established reaction stoichiometry. No interaction or regulatory information was accounted for in the in silico model. False predictions were analyzed on a case-by-case basis for four possible inadequacies of the in silico model: (1) incomplete media composition, (2) substitutable biomass components, (3) incomplete biochemical information, and (4) missing regulation. This analysis eliminated a number of false predictions and suggested a number of experimentally testable hypotheses. A genome-scale in silico model can thus be used to systematically reconcile existing data and fill in our knowledge gaps about an organism.
Cite
Citations (138)
Eight aza-chalcones L1-8 and eight new platinum(IV) complexes C1-8 with aza-chalcones were synthesized. The complexes have been characterized by elemental anaylsis, IR spectra, electronic spectrum and 1H NMR. The cytotoxicity was tested byMTT assays and compared with the cytotoxicity of cisplatinum. The results indicate that the complexes C1-3 and C5-8 have cytotoxicity against tested A-549 cell line; moreover, the cytotoxicity of complexes C6 approached cisplatinum. The complexes C3, C4 and C6 have cytotoxicity against tested Hela cell line, but the cytotoxicity of these complexes is lower than cisplatinum.Most of the coorespounding ligands have no cytotoxicity against tested two cell lines, and the cytotoxicity of all ligands is lower than complexes.The results suggest that the cytotoxicity of all complexes againstA-549 cell line is better than against Hela cell line.
HeLa
Cite
Citations (0)