Abstract P4-07-03: Comprehensive genomic analysis of Chinese breast cancer and clinical application
Ning LiaoGuochun ZhangBo ChenYulei WangKai LiChongyang RenHsiaopei MokLi CaoLingzhu WenMinghan JiaCheukfai LiLiping GuoGuangnan WeiJiali LinLai JiangguoHonglin GuoWenjing WangShiyue ZhangZhijian SongJian WangHui ChenJinwei HuWeifeng WangWeiwei ShiKai Wang
0
Citation
0
Reference
10
Related Paper
Abstract:
Abstract Background: Next generation sequencing (NGS) and the according target-based precision therapy has shown promising efficacy in many tumors. Here we report the genomic characteristics of Chinese breast cancer to support the development of more precise treatment strategy. Methods: Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumor samples and matched peripheral blood samples of 220 Chinese cancer patients including 218 females and 2 males were collected for NGS-based 450-genes panel assay. Pathological subtypes included 104 HR+/HER2-, 30 HR-/HER2+, 44 HR+/HER2+ and 42 triple negative breast cancers (TNBC). Assessed genomic alterations included single base substitution, short and long insertions/deletion, copy number variation, gene fusion and rearrangement. MSK breast cancer data was obtained from cBioPortal for comparing the difference between Chinese and Western patients. Results: The top mutated genes were TP53 (88.1%), PIK3CA (26.2%) and PTEN (21.4%) in TNBC; ERBB2 (86.7%), TP53 (86.7%), CDK12 (80.0%) and PIK3CA (23.3%) in HR-/HER2+ patients; ERBB2 (75%), TP53 (61.4%), CDK12 (54.5%) and PIK3CA (45.5%) in HR+/HER2+ patients. In HR+/HER2- patients, the most frequently mutated genes was PIK3CA (49.0%), followed by TP53 (30.8%) and GATA3 (27.9%), whereas the frequency of PIK3CA and GATA3 mutation were lower (41.6% and 19%, respectively) in Western patients. Although Alpelisib was approved by FDA in PIK3CA mutated HR+/HER2- patients, we observed PIK3CA mutation frequency had no difference among four subtypes. In this cohort, patients with PIK3CA mutation were significantly elder than patient without PIK3CA mutation (50 vs 47 years old, p=0.006). The hotspot mutations of PIK3CA (E542X, E545X and H1047X) accounted for 79.8% of PIK3CA mutations (71/89). Gene fusion/rearrangement was observed in 26% patients, in which 4 patients had gene fusions. Gene variations in homologous recombination pathway were found in 27.7% of patients. Among the 11.4% of patients with BRCA1/2 mutations, 11 patients harbored germline mutations and 19 patients had somatic mutations. Rearrangement accounted for 35% in somatic BRCA1/2 mutations. In the patients with germline BRCA1/2 mutation, 6 were HR+/HER2- patients who have been approved to use Olaparib. Based on the usage of CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2- patients, this 450-genes panel enabled us to find that 41.3% HR+/HER2- patients had genes variations are related to CDK4/6 inhibitor resistance (CCND1, 18.3%; FGFR1 17.3%; NF1, 7.7%; MDM2, 6.7%; ESR1, 6.7% and RB1, 1.9%). The median TMB was 4.3 Muts/Mb in the whole cohort and patients with KMT2C mutations had significantly higher TMB (5.5 vs 3.8 Muts/Mb, p=0.004). In addition, Chinese breast cancer patients had a significantly higher frequency of KMT2C mutations compared to western patients (11.4% vs 1.4%, p<0.001). Conclusions: Our study revealed the genomic variation characteristics in Chinese breast cancer patients and the value of NGS-based panel analysis in identifying potential benefit and resistance mechanisms of precision therapy. Integrating genomic features into the diagnosis and treatment of breast cancer patients is necessary to maximize the clinical benefits for each patient. Citation Format: Ning Liao, Guochun Zhang, Bo Chen, Yulei Wang, Kai Li, Chongyang Ren, Hsiaopei Mok, Li Cao, Lingzhu Wen, Minghan Jia, Cheukfai Li, Liping Guo, Guangnan Wei, Jiali Lin, Jiangguo Lai, Honglin Guo, Wenjing Wang, Shiyue Zhang, Zhijian Song, Jian Wang, Hui Chen, Jinwei Hu, Weifeng Wang, Weiwei Shi, Kai Wang. Comprehensive genomic analysis of Chinese breast cancer and clinical application [abstract]. In: Proceedings of the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2019 Dec 10-14; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(4 Suppl):Abstract nr P4-07-03.Keywords:
GATA3
Triple-negative breast cancer
Triple-negative breast cancer
GATA3
Cite
Citations (0)
目的研究第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)中的表达及其临床意义。
方法收集30例OSCC及30例距癌组织边界>2 cm的癌旁组织，Western blot测定上述组织PTEN蛋白含量，qRT-PCR测定mRNA的表达水平, 免疫组化(immunohistochemistry，IHC)定性测定PTEN蛋白在上述组织细胞中的组织学定位与表达情况，并根据PTEN表达结果分析其与OSCC临床病理关系。
结果①癌旁组织均为PTEN蛋白阳性表达，PTEN蛋白阳性表达主要为细胞浆内棕黄色或棕褐色染色。OSCC组织多为阴性表达。②OSCC癌组织中PTEN (蛋白和mRNA)的表达明显低于2 cm外的癌旁组织(P 0.05)。④PTEN在高分化鳞癌中的表达明显较中低分化鳞癌高(P < 0.05)。⑤无淋巴转移的较有淋巴转移的表达高(P < 0.05)。⑥临床Ⅰ+Ⅱ期表达明显高于Ⅲ+Ⅳ期(P < 0.05)。
结论PTEN在OSCC癌组织中存在不同程度的异常表达，可能是口腔鳞癌发生、发展、侵袭转移过程中的一个重要因素。
Tensin
Cite
Citations (0)
목적: PTEN은 염색체 10번에 위치하고 종양억제 유전자의 기능을 한다. 이러한 PTEN의 변형은 종양이 성장과 전이를 하기 위한 필수 과정인 신생혈관 형성을 촉진한다. 이에 우리나라에서 흔한 암종의 하나인 위암에서 PTEN의 발현을 평가하고, 생존율을 포함하는 여러 임상병리 인자 및 신생혈관 형성의 관련성에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1993년 1월부터 1994년 12월까지 위암으로 진단을 받고, 수술을 시행하였던 90예를 대상으로 하였다. 위암조직에서 PTEN과 VEGF의 발현은 면역조직화학염색을 시행하여 염색의 강도와 범위에 따라 발현정도를 평가하였다. 결과: 대상군에서 PTEN 발현에 음성을 나타낸 예가 36예(40.0%), VEGF 발현에 양성인 경우가 70예(77.8%)였다. 그러나 PTEN 및 VEGF 발현은 생존율을 포함하는 여러 임상병리 인자들과 유의한 상관관계를 보이지 않았고 PTEN과 VEGF 발현 사이에 유의한 상관관계는 없었다. PTEN 발현에 따른 평균 미세혈관 수는 음성군이 90.4±43.0, 양성군이 73.6±28.3으로 음성군에서 양성군보다 유의하게 높았다(p=0.028). VEGF 발현에 따른 평균 미세혈관 수는 양성군이 86.4±36.7, 음성군이 59.0±21.3으로 양성군에서 음성군보다 유의하게 높았다(p=0.002). 또한, PTEN 발현이 음성이면서 VEGF 발현이 양성인 예의 평균 미세혈관 수는 98.0±42.2로 그 이외의 예보다 유의하게 높았다(p=0.001). 신생혈관 형성 정도와 생존율을 포함하는 여러 임상병리 인자의 관련성은 고신생혈관군에서 저신생혈관군보다 림프절 전이가 많았고, 생존율이 낮았다(p=0.014, 0.011). 결론: PTEN 발현소실은 신생혈관 형성 촉진을 통해 위암의 성장과 전이에 중요한 역할을 할 것으로 생각한다.
Cite
Citations (0)
مقدمه: مسیر PI3K/Akt/mTOR در ایجاد مقاومت به درمان هورمونی بیماران مبتلا به سرطان پستان از اهمیت بهسزایی برخوردار است. یکی از اجزای تنظیمکننده این مسیر، ژن PTEN میباشد. مطالعه حاضر با هدف مقایسه بروز ژن PTEN در بیماران سرطان پستان با گیرنده استروئیدی مثبت در دو گروه بیماران حساس و مقاوم به تاموکسیفن انجام شد.
روشکار: این مطالعه مقطعی و گذشتهنگر بر روی 80 نفر از بیماران مبتلا به سرطان پستان هورمون مثبت که طی بازه زمانی 95-1385 به درمانگاههای انکولوژی وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مشهد مراجعه کرده بودند، انجام گرفت. نمونه بافتی بیماران حساس و مقاوم به درمان به تاموکسیفن (وقوع عود/متاستاز طی 5 سال اول درمان هورمونی ادجوانت) توسط ایمونوهیستوشیمی از نظر وجود بیان PTEN بررسی شد. تجزیه و تحلیل دادهها با استفاده از نرمافزار آماری SPSS (نسخه 16) و آزمونهای تی مستقل، یو من ویتنی و کایاسکوئر انجام شد. میزان p کمتر از 05/0 معنادار در نظر گرفته شد.
یافتهها: در این مطلعه 80 بیمار در دو گروه حساس و مقاوم به تاموکسیفن وارد شدند. بروز PTEN در بیماران حساس و مقاوم به تاموکسیفن بهترتیب 5/97% و 5/27% بود (001/0=p). در بیماران با وضعیت درگیری گرههای لنفاوی پیشرفتهتر، میزان بروز PTEN بهطور معناداری کاهش یافته بود (001/0=p)، در حالیکه در بررسی بین بروز PTEN با سایز تومور (19/0=p)، گرید تومور (14/0=p) و بروز Her2/neu (85/0=p) ارتباط معناداری مشاهده نشد.
نتیجهگیری: بین فقدان بروز PTEN و مقاومت به درمان با تاموکسیفن همراهی وجود دارد.
Cite
Citations (0)
Tensin
Cite
Citations (255)
目的将与 anti-oncogene PTEN 研究同类和 PTEN 的贡献到胃的癌和关系的致癌作用和发展。方法同类和 PTEN 蛋白质，正常的 76 格的 PTEN mRNA 胃有粘液并且胃的癌的 112 格被免疫组织化学检测方法和原位杂交。同类，在胃的癌组的 PTEN 蛋白质和正常胃粘膜的表示组织的结果，肌层侵略的组，淋巴的转移组和非淋巴的转移组织的侵略的组和没有肌层都是统计意义(P < 0.05 或 P< 0.01 ) 。胃的癌组的 PTEN mRNA 的表示比正常胃粘膜组的低(P < 0.01 ) 。同类和 PTEN 蛋白质的表示有否定关联(r =−0.347， P < 0.01 ) 。增加的结论同类蛋白质和减少的 PTEN 蛋白质仔细与胃的癌的开始和发展有关系，并且控制他们可以成为一个新对待目标胃的癌症。
Cite
Citations (0)
Tensin
Cite
Citations (27)
Tensin
Cite
Citations (65)
Abstract Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten (PTEN) acts as a tumor suppressor through both PI3K-dependent and -independent mechanisms. Reduced PTEN activity has been shown to affect not only tumor cell proliferation and survival but also the microenvironmental context in which nascent tumors develop. As a result of the multifaceted tumor-suppressive roles of PTEN, tumors evolve by selecting for clones in which PTEN activity is lost. PTEN activity within tumors can be modulated in numerous ways, including direct mutation, epigenetic regulation, and amplification or mutation of other proteins that can regulate or degrade PTEN. These events functionally prevent PTEN protein from acting within tumor cells. Paracrine roles for PTEN gene products (exosomal PTEN and PTEN-L) have recently been identified, through which PTEN gene products produced in one cell are able to enter recipient cells and contribute to PTEN functions. In preclinical models purified PTEN-L protein was able to enter tumor xenografts and downregulate PI3K signaling as well as cause tumor cell death. Here, we review the role of PTEN as a multifaceted tumor suppressor and reflect upon the potential for PTEN restoration therapy. Clin Cancer Res; 20(21); 5379–83. ©2014 AACR.
Tensin
Cite
Citations (43)
Σκοπός της μελέτης: H απώλεια του PTEN και οι μεταλλάξεις του PIK3CA έχουν μελετηθεί ως δείκτες ενεργοποίησης του σηματοδοτικού μονοπατιού PI3K στον καρκίνο του μαστού. Αξιολογήσαμε αυτούς τους δείκτες σε πρώιμο καρκίνο του μαστού (EBC) υψηλού κινδύνου για υποτροπή, επικεντρώνοντας σε θέματα ανοσοϊστοχημείας (IHC) του PTEN, ιδιαίτερα στη HER2 θετική νόσο. Υλικά και μέθοδοι: Εξετάσαμε την απώλεια του PTΕΝ και τις μεταλλάξεις του PIK3CA σε 1265 ασθενείς με EBC που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία σε δύο κλινικές δοκιμές. Χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές μέθοδοι για την αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του PTEN, μία εκ των προτέρων δυαδική (απώλεια, μη απώλεια) και η άλλη αρχικά πολλαπλών κλιμάκων που επέτρεπε την ταξινόμηση όγκων "γκρίζας ζώνης" με χαμηλή και πολύ χαμηλή έκφραση πρωτεϊνών PTEN. Αποτελέσματα: Η απώλεια PTEN (33,4% και 22,1%, ανάλογα με τη μέθοδο IHC) και οι μεταλλάξεις PIK3CA (29,6%) συσχετίστηκαν με ER / PR / HER2-αρνητική και ER / PR θετική ασθένεια αντίστοιχα. Η συμφωνία των δύο μεθόδων IHC ήταν μέτρια (Cohen's kappa 0.624). Η ασυμφωνία στην εκτίμηση της απώλειας PTEN και η ετερογένεια εντός του όγκου αφορούσαν όγκους "γκρίζας ζώνης" και επικρατούσαν στους HER2-θετικούς καρκίνους. Η απώλεια του PTEN συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για υποτροπή και θάνατο. Σε σύγκριση με τις μεμονωμένες μεταλλάξεις PIK3CA, η απλή απώλεια PTEN συνδέθηκε ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θανάτου. Ανάλογα με τη μέθοδο αξιολόγησης, σε HER2-θετικό καρκίνο, η απώλεια PTEN ήταν χωρίς ή με οριακή αρνητική προγνωστική σημασία. Συμπέρασμα: Στον EBC, η απώλεια PTEN είναι ένας ανεξάρτητος αρνητικός προγνωστικός δείκτης για την κλινική έκβαση των ασθενών. Όταν εμφανίζονται μεμονωμένα, η απώλεια PTEN και οι μεταλλάξεις PIK3CA έχουν αντίθετη προγνωστική επίδραση. Σε HER2 θετική νόσο, η εκτίμηση της απώλειας PTEN από την IHC φαίνεται αναξιόπιστη και ο δείκτης δεν έχει σαφή προγνωστική σημασία.
Cite
Citations (0)