Targeted delivery of anti-miR-155 by functionalized mesoporous silica nanoparticles for colorectal cancer therapy
100
Citation
56
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Abstract:
MicroRNA-155 (miR-155) is an oncogenic microRNA, which is upregulated in many human cancers including colorectal cancer (CRC). Overexpression of miR-155 has been found to regulate several cancer-related pathways, and therefore, targeting miR-155 may be an effective strategy for cancer therapy. However, effective and safe delivery of anti-miR-155 to tumors remains challenging for the clinical applications of anti-miR-155-based therapeutics.In this study, we explored the expression of miR-155 and the transcription factor nuclear factor kappa B (NF-κB) in CRC tissues and cell lines, and the possible relationship between miR-155 and NF-κB. We further report on anti-miR-155-loaded mesoporous silica nanoparticles (MSNs) modified with polymerized dopamine (PDA) and AS1411 aptamer (MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt) for the targeted treatment of CRC.Results showed that miR-155 is overexpressed in CRC tissues and cell lines, and there is a positive feedback loop between NF-κB and miR-155. Compared to the control groups, MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt could efficiently downregulate miR-155 expression in SW480 cells and achieve significantly high targeting efficiency and enhanced therapeutic effects in both in vivo and in vitro experiments. Furthermore, inhibition of miR-155 by MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt can enhance the sensitivity of SW480 to 5-fluorouracil chemotherapy.Thus, our results suggested that MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt is a promising nanoformulation for CRC treatment.Keywords:
miR-155
Στόχος Η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως στόχο την διερεύνηση του προφίλ έκφρασης τωνκαλά-καθιερωμένων microRNAs στο παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα και τις συσχετίσεις τουςμε κλικοπαθολογικούς παράγοντες και την επιβίωση των ασθενών, με απώτερο σκοπό τηνανάδειξη νέων βιοδεικτών και πιθανών θεραπευτικών στόχων.Υλικά & Μέθοδοι Απομονώθηκαν 88 δείγματα πορογενούς παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος καισυλλέχθηκαν 98 δείγματα υγιών ατόμων-ομάδα μάρτυρας, τα οποία αναλύθηκαν με τητεχνική μοριακής βιολογίας real-time polymerase chain reaction, για τον έλεγχο της έκφρασηςτων miR-21, miR-31, miR-122, miR-145, miR-146a, miR-155, miR-210, miR-221 και miR-222. Τα αποτελέσματα ομαλοποιήθηκαν και μετά ακολούθησε στατιστική ανάλυσηχρησιμοποιώντας μη-παραμετρικά στατιστικά τεστ ( non parametric statistical tests).Αποτελέσματα Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης μας, τα miR-21, miR-155, miR-210, miR-221και miR-222 υπερεκφράστηκαν σε ιστούς αδενοκαρκινώματος παγκρέατος, σε σύγκριση με ταεπίπεδα από φυσιολογικό παγκρεατικό ιστό. Αντιθέτως, miR-31, miR-122, miR-145 και miR-146a, ανευρέθησαν υπο-εκφραζόμενα σε δείγματα αδενοκαρκινώματος παγκρέατος. Επιπλέον, η υπερέκφραση των miR-21 και miR-155 συσχετίσθηκε με T3 και T4 στάδιο τουόγκου των ασθενών υπό μελέτη και τη κακή πρόγνωση της επιβίωσης των ασθενών μεαδενοκαρκίνωμα παγκρέατος.Συμπεράσματα Ο ρόλος των miR-21 και miR-155 στη καρκινογένεση επιβεβαιώθηκε με τη παρούσαδιδακτορική διατριβή, ενώ η υποέκφραση των miR-31, miR-145 και miR-146a, σε αντίθεσημε τη τρέχουσα βιβλιογραφία, καθιστά απαραίτητη την αναθεώρηση της χρήσης τωνmicroRNAs ως βιολογικούς δείκτες. Περαιτέρω έρευνες είναι αναγκαίες για τον καθορισμότων βιολογικών λειτουργιών και μηχανισμών, όπως επίσης του χαρακτηρισμού τωνσυγκεκριμένων miRNAs ως προγνωστικών βιολογικών δεικτών στο αδενοκαρκίνωμαπαγκρέατος. Παρόλα αυτά, τα miRNAs μπορούν να ρυθμίζουν πολλαπλές οδούς στηδιαδικασία της καρκινογένεσης, και για το λόγο αυτό, μπορούν να χρησιμεύσουν στο εγγύςμέλλον, ως θεραπευτικοί στόχοι στην αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος.
miR-155
Cite
Citations (0)
MicroRNAs (miRNAs) are small, non-coding RNAs that modulate the expression of target mRNA. Many miRNAs are known to be up- or downregulated in a variety of cancers, suggesting a role for miRNAs in tumorigenesis. The correlation between the expression of miRNAs and their effects on target oncogenes, on tumorigenesis and on the proliferation of cancer cells is beginning to gain experimental evidence. For example, the miRNA (miR)-17-92 cluster has been characterized as an oncogene, while let-7 represses Ras and miR-15a/-16-1 represses Bcl-2, thereby acting as tumor suppressors. Thus, an oncogenic or tumor suppressive miRNA may have potential as a therapeutic target to control cancers. This review will discuss the relationship between miRNAs and tumorigenesis, and the potential for modulating miRNAs for the treatment of cancer.
miR-155
Oncomir
Cite
Citations (87)
miR-155
Cite
Citations (0)
Σημαντικός ρόλος στη διαδικασία της ογκογένεσης και αγγειογένεσης αποδίδεται τα τελευταία χρόνια στα microRNAs. Τα microRNA είναι μικρά μόρια RNA που ρυθμίζουν αρνητικά την έκφραση γονιδίων σε μετά-μεταγραφικό επίπεδο. Αρχικά, επικρατούσε η άποψη ότι μόνο το 5’ σκέλος των microRNAs ήταν λειτουργικό, ενώ το 3’ αποικοδομούνταν. Ωστόσο, σε τελευταίες μελέτες φαίνεται ότι ο λιγότερο άφθονος κλώνος (miRNA* ή miR-3p) είναι επίσης λειτουργικός. Όντας σταθερά στην κυκλοφορία και ανθεκτικά σε βιοχημικές αλλαγές, τα microRNAs αποτελούν ελπιδοφόρους βιοδείκτες. Πληθώρα μελετών έχουν ταυτοποιήσει την έκφραση συγκεκριμένων microRNA με προγνωστική και προβλεπτική ικανότητα. Εκτιμάται ότι τέτοιου είδους μικρά μόρια RNA μπορούν να αξιοποιηθούν για τον καλύτερο ιατρικό χειρισμό ασθενών με καρκίνο. Στην παρούσα μελέτη διερευνήσαμε το ρόλο των microRNA που σχετίζονται τόσο με την αγγειογένεση όσο και με την ογκογένεση σε συμπαγείς όγκους, τον καρκίνο του μαστού, του στομάχου και του παχέος εντέρου. Επιπλέον μελετήσαμε την πιθανή έκφραση και των δύο κλώνων του ίδιου microRNA. Στο πλαίσιο ελέγχου της επίδρασης της χειρουργικής πράξης μελετήσαμε την κινητική τριών microRNA (miR- 195, miR-21, miR-155) στο αίμα ασθενών με καρκίνο του μαστού, τεσσάρων microRNA (miR-155-5p, miR-155-3p, miR-21-5p, miR-21-3p, let-7a, miR-200c) στο αίμα ασθενών με καρκίνο του στομάχου και τεσσάρων microRNA (miR-155-5p, miR-155-3p, miR-135a-5p, miR-135a-3p, let-7a, miR-200c) στο αίμα ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου προ-εγχειρητικά και μετεγχειρητικά (3η, 7η και 30η μετεγχειρητική ημέρα). Επιπλέον μελετήσαμε την έκφραση μιας ομάδας microRNAs που έχουν συσχετισθεί με την απόπτωση σε βλάστες που απομονώθηκαν από ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) και την πρόβλεψη των γονιδίων – στόχων τους. Στον καρκίνο του μαστού επίμονα αυξημένα μετεγχειρητικά επίπεδα του miR-195 ανιχνεύθηκαν μόνο σε ασθενείς που ανέπτυξαν πρώιμη υποτροπή του όγκου και τα επίπεδα του miR-155 έτειναν να αυξάνονται τρεις ημέρες μετά την επέμβαση. Στον καρκίνο του στομάχου για πρώτη φορά διαπιστώθηκε ότι και οι δύο κλώνοι του miR- 21 και του miR-155 εκφράζονται σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, αν και ακολουθούν διαφορετικό προφίλ έκφρασης. Επίσης βρέθηκε ότι τα υψηλά επίπεδα έκφρασης προεγχειρητικά του miR-200c παρουσίαζουν περισσότερες πιθανότητες για εμφανιση μετάστασης. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα του καρκίνου του στομάχου, η έκφραση του miR-155 -3p φτάνει σε υψηλότερα επίπεδα σε σχέση με το miR-155-5p στον καρκίνο του εντέρου. H ως άνω διαπίστωση αποτελεί για πρώτη φορά την ένδειξη ότι το miR-155-3p πιθανόν να έχει λειτουργικό ρόλο στον καρκίνο του εντέρου. Στη μελέτη των microRNA που εμπλέκονται στην απόπτωση στην Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία βρήκαμε ότι μεταξύ των προβλεπόμενων γονιδίων- στόχων των miRNAs που βρέθηκαν να υπερεκφράζονται είναι γονίδια που κωδικοποιούν προαποπτωτικές zinc finger πρωτεΐνες και Solute Carrier μεμβρανικούς υποδοχείς, ενώ μεταξύ των προβλεπόμενων γονιδίων-στόχων των miRNAs που βρέθηκαν να υποεκφράζονται είναι γονίδια που εμπλέκονται στην αρχιτεκτονική της χρωματίνης, υποδηλώνοντας ότι οι διαταραχές επιγενετικών τροποποιητών στην ΟΜΛ μπορεί να οφείλονται σε διαταραγμένη έκφραση miRNAs. Συνολικά, τα παραπάνω δεδομένα υπογραμμίζουν τον σημαντικό ρόλο των miRNAs στην ογκογένεση και την αγγειογένεση αλλά την κλινική τους σημασία ως δυνητικούς βιοδείκτες πρόγνωσης σε νεοπλασίες.
miR-155
Cite
Citations (0)
Pathogenesis
miR-155
TaqMan
Cite
Citations (8)
Σκοπός: Σκοπός της μελέτης είναι η ταυτοποίηση miRNAs που σχετίζονται με την πρόβλεψη και τον παθογενετικό μηχανισμό της Προεκλαμψίας μετά από μελέτη της έκφρασης τους σε υλικό βιοψίας πλακούντα κατά τον τοκετό και το περιφερικό αίμα εγκύων το 1ο τρίμηνο της κύησης που αργότερα (μετά την 20η εβδομάδα κύησης), εμφάνισαν την επιπλοκή σε σχέση με εγκύους με φυσιολογική πορεία και έκβαση της κύησης. Βιολογικό υλικό της μελέτης & Μεθοδολογία: Στην πρώτη φάση της μελέτης έγινε ταυτοποίηση της έκφρασης των miRNAs του πλακούντα με τη χρήση miRNA μικροσυστοιχιών σε υλικό βιοψίας από 24 εγκύους, 11 από αυτές διαγνώστηκαν με τον πρώιμο τύπο της επιπλοκής, 5 με Προεκλαμψία όψιμης έναρξης και 8 από εγκύους με νορμοτασικές κυήσεις (ομάδα ελέγχου). Στη δεύτερη φάση πραγματοποιήθηκε μελέτη της έκφρασης των miRNAs με σύστημα μαζικής παράλληλης αλληλούχισης, σε δείγματα πλάσματος από εγκύους στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, από τις οποίες 5 εμφάνισαν αργότερα Προεκλαμψία (μετά την 20η εβδομάδα) και 5 από εγκύους χωρίς την επιπλοκή. Στη φάση αυτή, η μελέτη επικεντρώθηκε στην Προεκλαμψία όψιμης έναρξης (> 34 εβδ. κύησης) η οποία αποτελεί ποσοστό 80% των περιστατικών με την επιπλοκή. Και στις δύο περιπτώσεις ακολούθησε ανάλυση των miRNAs με διαφοροποιημένη έκφραση μεταξύ των δύο ομάδων με προγράμματα βιοπληροφορικής, για την ταυτοποίηση των γονιδίων στόχων, των σηματοδοτικών οδών στις οποίες συμμετέχουν και την ανάλυση Γονιδιακής Οντολογίας (Gene Ontology) (βιολογική διαδικασία, μοριακή λειτουργία και κυτταρική σύσταση). Σύμφωνα με τη διεθνή πρακτική, η διαφοροποιημένη έκφραση των miRNA που διαπιστώθηκε με τη χρήση των μικροσυστοιχιών ή/και του συστήματος μαζικής παράλληλης αλληλούχισης miSeq επιβεβαιώθηκε με τη μέθοδο qRT-PCR η οποία αποτελεί μέθοδο αυξημένης ευαισθησίας και αξιοπιστίας για την ανίχνευση συγκεκριμένων αλληλουχιών. Αποτελέσματα: Μελέτη του προτύπου έκφρασης των miRNAs σε υλικό βιοψίας πλακούντα εγκύων με Προεκλαμψία σε σχέση με εγκύους χωρίς την επιπλοκή οδήγησε στη ταυτοποίηση 10 miRNAs (miR-500a, miR-383, miR-518a-5p/miR-527, miR-431, miR-423-3p, miR-124*, miR-1183, miR-130b, miR-3942 και miR-544b) με σημαντικά διαφοροποιημένη έκφραση στην Προεκλαμψία σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Στατιστική ανάλυση με κατασκευή καμπυλών ROC και μονομεταβλητή λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε σημαντική συσχέτιση των miRNAs με διαφοροποιημένη έκφραση με τον υπότυπο της επιπλοκής και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Συγκεκριμένα διαπιστώθηκε ότι η υπερέκφραση των miR-423, miR-124* και miR-431 και η μειωμένη έκφραση των miR-544b και miR-3942 στον πλακούντα σχετίζεται με τη διάγνωση Προεκλαμψίας με πρώιμη έναρξη και βαριά συμπτωματολογία ενώ η υπερέκφραση του miRNA-518a-5p/miR-527 σε πλακούντες από κυήσεις με Προεκλαμψία πρώιμης έναρξης κύησης σε σχέση με τον όψιμης έναρξης υπότυπο συνδέεται με παρουσία ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης του εμβρύου και πρωτεϊνουρία γεγονός που καθιστά το μόριο αυτό πιθανό βιοδείκτη για διάγνωση, διαφορική διάγνωση και πρόβλεψη της βαρύτητας της επιπλοκής. Συγκριτική ανάλυση του προτύπου έκφρασης των miRNAs πλάσματος εγκύων από κυήσεις με όψιμης έναρξης Προεκλαμψία και κυήσεις χωρίς την επιπλοκή οδήγησε στον εντοπισμό 4 miRNAs με σημαντικά διαφοροποιημένη έκφραση στο πλάσμα εγκύων με όψιμης έναρξης Προεκλαμψία, 2 με σημαντική υπερέκφραση (miR-525-5p, miR-548e-3p) και 2 με μειωμένη έκφραση (miR-99b-5p, miR-23b-5p). In silico ανάλυση με μεθόδους βιοπληροφορικής αποκάλυψε ότι τα γονίδια-στόχοι των miRNAs εμπλέκονται σε ρυθμιστικές οδούς που σχετίζονται με την ανοσολογική απάντηση και τη διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων, τη φλεγμονώδη αντίδραση, την αγγειογένεση και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Πολυπαραγοντική λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι τα επίπεδα έκφρασης των τεσσάρων επιλεγμένων miRNA (miR-525-5p, miR-548e-3p, miR-99b-5p και miR-23b-5p (p60% και ειδικότητα >70%. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ο συνδυασμός miR-525-5p - PAPP-A - MAP που παρουσιάζει 100% ειδικότητα και 73% ευαισθησία και ο συνδυασμός miR-548e-3p - PAPP-A - UtPI με 90% ευαισθησία και 76% ειδικότητα. Συμπεράσματα: Τα ευρήματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής επιβεβαιώνουν τη διαφοροποιημένη έκφραση των miRNAs στο πλακούντα και το περιφερικό αίμα εγκύων με Προεκλαμψία και υπογραμμίζουν τη δυνατότητα χρησιμοποίησης των μορίων αυτών ως βιοδείκτες για τη διάγνωση, πρόβλεψη, πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση της επιπλοκής. Παρά το ότι απαιτείται περαιτέρω αξιολόγηση των αποτελεσμάτων, σε ευρείας κλίμακας μελέτες ώστε να εξαχθούν πιο ασφαλή συμπεράσματα, είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά για τον εντοπισμό υποψήφιων βιοδεικτών που θα μπορούσαν να αυξήσουν σημαντικά το ποσοστό ανίχνευσης κυήσεων υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση Προεκλαμψίας, να βελτιώσουν τις δυνατότητες θεραπευτικής παρέμβασης και να προσφέρουν εφησυχασμό στους υποψήφιους γονείς για την πορεία και την έκβαση της κύησης.
miR-155
Cite
Citations (0)
miR-155
Cite
Citations (0)
MicroRNAs(miRNAs) are short non-coding RNAs that posttranscriptionally modulate the expression of multiple target genes and are thus implicated in a wide array of cellular and developmental processes.Recently miRNAs and their close associations with malignant tumors remain a major concern.Nowadays microRNA-155(miRNA-155) has been found to be involved in different types of malignant tumors.Here we summarize the research progress of relationship between miRNA-155 and its association with malignant tumors.
miR-155
Cite
Citations (0)
miR-155
Hematology
Cite
Citations (20)