Inhibition of Leishmania infantum trypanothione reductase by diaryl sulfide derivatives
Francesco SaccolitiGabriella AngiulliGiovanni PupoLuca PescatoriValentina Noemi MadiaAntonella MessoreGianni ColottiAnnarita FiorilloLuigi ScipioneMarina GramicciaTrentina Di MuccioRoberto Di SantoRoberta CostiAndrea Ilari
59
Citation
25
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Abstract:
The study presented here aimed at identifying a new class of compounds acting against Leishmania parasites, the causative agent of Leishmaniasis. For this purpose, the thioether derivatives of our in-house library have been evaluated in whole-cell screening assays in order to determine their in vitro activity against Leishmania protozoan. Among them, promising results have been achieved with compound RDS 777 (6-(sec-butoxy)-2-((3-chlorophenyl)thio)pyrimidin-4-amine) (IC50 = 29.43 µM), which is able to impair the mechanism of the parasite defence against the reactive oxygen species by inhibiting the trypanothione reductase (TR) with high efficiency (Ki 0.25 ± 0.18 µM). The X-ray structure of L. infantum TR in complex with RDS 777 disclosed the mechanism of action of this compound that binds to the catalytic site and engages in hydrogen bonds the residues more involved in the catalysis, namely Glu466', Cys57 and Cys52, thereby inhibiting the trypanothione binding and avoiding its reduction.Keywords:
IC50
Thio-
Cutaneous leishmaniasis is caused by different species of the Leishmania genus. Leishmania(Leishmania) infantum, causing cutaneous leishmaniasis, has been described in patients living in areas where visceral leishmaniasis is endemic. In this study, it was possible to characterize this species in seven slides from cutaneous tissue imprints from patients with cutaneous leishmaniasis in the State of Mato Grosso do Sul, Brazil.
Cite
Citations (24)
Journal Article Leishmania-Human Immunodeficiency Virus Coinfection in the Mediterranean Basin: Isoenzymatic Characterization of 100 Isolates of the Leishmania infantum Complex Get access F. Pratlong, F. Pratlong Reprints or correspondence: Dr. F. Pratlong, Laboratoire d'Ecologie Medicale et Pathologie Parasitaire, 163 rue Auguste Broussonet, 34000 Montpellier, France. Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar J. P. Dedet, J. P. Dedet Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar P. Marty, P. Marty Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar M. Portús, M. Portús Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar M. Deniau, M. Deniau Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar J. Dereure, J. Dereure Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar P. Abranches, P. Abranches Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar J. Reynes, J. Reynes Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar A. Martini, A. Martini Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar M. Lefebvre, M. Lefebvre Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar ... Show more J. A. Rioux J. A. Rioux Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar The Journal of Infectious Diseases, Volume 172, Issue 1, July 1995, Pages 323–326, https://doi.org/10.1093/infdis/172.1.323 Published: 01 July 1995 Article history Received: 11 October 1994 Revision received: 10 February 1995 Published: 01 July 1995
Kinetoplastida
Mediterranean Basin
Cite
Citations (100)
In Algeria, visceral leishmaniasis is caused principally by Leishmania infantum MON-1, a common agent of the disease on the edges of the mediterranean basin. Other zymodemes (MON-34 and MON-80) of the same complex have also been isolated from immunologically competent patients. In the present study, the authors report the presence of Leishmania infantum MON-24, the main agent of cutaneous leishmaniasis in northern Algeria, in five children with visceral leishmaniasis.
Cite
Citations (22)
Η Leishmania είναι ένα πρωτόζωο παράσιτο, με παγκόσμια εξάπλωση. Από τα 53 είδη του γένους Leishmania που έχουν ταυτοποιηθεί, τα 31 μεταδίδονται στα θηλαστικά, ενώ υπάρχουν τουλάχιστον 20 είδη που μεταδίδονται και στον άνθρωπο. Ο φυσικός μεταδότης των παρασίτων Leishmania είναι η σκνίπα. Η λεϊσμανίωση του ανθρώπου, είναι ενδημική σε 98 χώρες, οι άνθρωποι σε κίνδυνο ξεπερνούν τα 350 εκατομμύρια και οι θάνατοι τους 59.000 ετησίως. Στο σκύλο, το νόσημα είναι ενζωοτικό σε περισσότερες από 70 χώρες. παγκοσμίως. Στην Ευρώπη, το σημαντικότερο είδος Leishmania είναι το είδος L. infantum, που αποτελεί το αίτιο του νοσήματος τόσο στον άνθρωπο, όσο και το σκύλο. Μόλυνση με L. infantum, έχει διαπιστωθεί τόσο σε οικόσιτα είδη (γάτες, ιπποειδή, αιγοπρόβατα), όσο και σε άγρια είδη ζώων (σαρκοφάγα, λαγόμορφα, τρωκτικά). Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα σχετικά με την ανεύρεση και άλλων μολυσμένων ειδών ζώων (εκτός του κυρίου ξενιστή που είναι ο σκύλος), δημιούργησε προβληματισμούς σχετικά με το εάν και αυτά έχουν κάποιο ρόλο στη διατήρηση του παρασίτου. Ο ρόλος αυτός, είναι απαραίτητο να διερευνηθεί, καθώς μπορεί κάτω από ορισμένες συνθήκες να αλλάξει, όπως αυτό συνέβη στο πρόσφατο περιστατικό ξαφνικής αύξησης των κρουσμάτων λεϊσμανίωσης στη Μαδρίτη της Ισπανίας. Σε αυτό το πλαίσιο τέθηκαν οι στόχοι αυτής της Διδακτορικής Διατριβής, δηλαδή ο προσδιορισμός της συχνότητας μόλυνσης άλλων ειδών ζώων, πλην του σκύλου, τα οποία ενδέχεται να συμμετέχουν στη διατήρηση του πρωτόζωου παρασίτου Leishmania spp. στην φύση και η μελέτη πιθανών παραγόντων επικινδυνότητας που σχετίζονται με τη μόλυνση των ζώων αυτών.Στην έρευνα συμπεριλήφθηκαν τρωκτικά (100), αγρια και εκτρεφόμενα κουνέλια (393), λαγοί (90), και εκτρεφόμενα μίνκ (200). Από τα ζώα αυτά εξετάστηκαν σπλήνας αίμα και ήπαρ, με παρασιτολογικές εξετάσεις (783), ορολογικές εξετάσεις (730) και μοριακές εξετάσεις (367). Η στατιστική επεξεργασία εφαρμόστηκε στα τρωκτικά στα αποτελέσματα των μοριακών εξετάσεων, ενώ στα υπόλοιπα ζώα στα αποτελέσματα τόσο των ορολογικών όσο και των μοριακών εξετάσεων. Στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε επίσης στη μελέτη της πιθανής επίδρασης διαφόρων παραγόντων επικινδυνότητας που σχετίζονται με τη μόλυνση των ζώων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της διατριβής, στις ορολογικές εξετάσεις, ανευρέθηκαν μολυσμένα τρωκτικά σε ποσοστό 51,06%, μολυσμένα κουνέλια σε ποσοστό 7,63%, μολυσμένοι λαγοί σε ποσοστό 6,67% και μολυσμένα μίνκ 20,00%. Αντίστοιχα με την εφαρμογή των μοριακών μεθόδων εξέτασης, τα μολυσμένα τρωκτικά ήταν 19%, τα κουνέλια 2,59%, οι λαγοί 3,57% και τα μίνκ 2,11%, ενώ σε κανένα κυτταρολογικό επίχρισμα δεν ανευρέθηκε το παράσιτο. Σε ότι αφορά τους παράγοντες επικινδυνότητας, η στατιστική ανάλυση έδειξε μεγαλύτερη πιθανότητα να μολυνθούν είχαν, τα τρωκτικά των ημιαστικών περιοχών, τα κουνέλια οικόσιτης εκτροφής, και τα θηλυκά μίνκ. Τέλος, μεταξύ όλων των ειδών ζώων που εξετάστηκαν, τα τρωκτικά ήταν περισσότερο πιθανό να μολυνθούν, ενώ τα μίνκ πιο πιθανό σε σχέση με τα λαγόμορφα. Με βάση τα αποτελέσματα της έρευνας αυτής, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι, τα τρωκτικά θα μπορούσαν πιθανά να έχουν ρόλο δευτερεύοντα ξενιστή των παρασίτων Leishmania spp. στην Ελλάδα, ενώ σε ότι αφορά τα λαγόμορφα και τα μίνκ, αυτά πιθανά έχουν μικρό ρόλο στην επιδημιολογία του νοσήματος. Ωστόσο, κρίνεται απαραίτητη η περαιτέρω διερεύνηση, με επιδημιολογικές μελέτες μεγαλύτερης κλίμακας, ώστε να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των λαγόμορφων και των μίνκ στην επιδημιολογία του νοσήματος στην Ελλάδα.
Cite
Citations (0)
Canine leishmaniasis
Mediterranean Basin
Subgenus
Phlebotomus
Mediterranean area
Cite
Citations (24)
Post-kala-azar dermal leishmaniasis due to Leishmania infantum in an HIV-negative patient is very infrequent and this case highlights how it can be associated to other types of immunosuppression. Moreover, this case reports an effective therapeutic option with miltefosine, which can be very useful due to the scarce experience reported.
Miltefosine
Immunosuppression
Cite
Citations (2)
[Localized cutaneous leishmaniasis due to Leishmania infantum MON-1 contracted in northern Algeria].
Classically, the agent of the sporadic skin leishmaniasis in Northern Algeria is Leishmania infantum MON-24. This paper reports the first documented observation of localized cutaneous leishmaniasis due to Leishmania infantum zymodeme MON-1 in Northern Algeria. The interest of using the Western blot serological analysis to guide the diagnosis and the usefulness of the hamster inoculation to isolate Leishmania from pauciparasitized lesion is demonstrated.
Canine leishmaniasis
Kinetoplastida
Cite
Citations (12)
Since 1980, the development of leishmaniasis in Algeria has been marked by a considerable increase in the number of cases of both visceral leishmaniasis (1121 cases recorded) and cutaneous leishmaniasis (more than 2000 cases per year). New Leishmania infantum and L. major foci have appeared in the north and south of the country. During this period, 100 strains of Leishmania isolated from humans, other mammals and sandflies have been identified. The presence of L. majormon-25 in Psammomys obesus and Phlebotomus papatasi has identified these species as the main reservoir and vector, respectively, of zoonotic cutaneous leishmaniasis. Similarly, the presence of L. infantummon-1 in Ph. perniciosus and dogs has implicated them as the vector and reservoir of visceral leishmaniasis. The isolation of the dermotropic zymodeme mon-24 of L. infantum from Ph. perfiliewi suggested that it was one of the main vectors of cutaneous leishmaniasis in the north of the country; the reservoir has not been identified. In addition, other zymodemes of Leishmania have been identified in visceral leishmaniasis patients, frequently associated with human immunodeficiency virus (mon-24, mon-33, mon-34 and mon-78), in patients with cutaneous leishmaniasis (mon-80), and in dogs with leishmaniasis (mon-34 and mon-77).
Canine leishmaniasis
Cite
Citations (100)
This article contains the data regarding Leishmania species identification in human and canine clinical samples from a Brazilian region endemic for Leishmania (Viannia) spp., Leishmania (Leishmania) infantum and Leishmania (Leishmania) amazonensis, using a previously developed approach involving two qPCR assays (qPCR-ML and qPCR-ama). The data are related to the article "Real-time PCR to differentiate among Leishmania (Viannia) subgenus, Leishmania (Leishmania) infantum and Leishmania (Leishmania) amazonensis: application on Brazilian clinical samples" [1], and include also details of clinical evaluation/diagnosis of human patients and primer sequences used in the qPCR assays. The Leishmania species has been determined in 27 canine samples and 11 human samples, exploiting HRM analysis of qPCR-ML and Cq values of qPCR-ML and qPCR-ama, as reported previously [2]. The qPCR data were in agreement with the species characterization obtained with other methods such as conventional species-specific PCR, ITS1 PCR-RFLP or DNA sequencing. Despite the limited number of clinical samples, these data are encouraging for a potential application in regions where L. (Viannia) spp., L. (L.) infantum and L. (L.) amazonensis are co-endemic.
Cite
Citations (6)
The purpose of this article is to update information about Mediterranean leishmaniasis caused by Leishmania infantum in man and about the canine reservoir. Special emphasis is placed on laboratory diagnosis tests for Mediterranean visceral leishmaniasis (MVL) in humans. In addition two rapid diagnostic tests for human leishmaniasis are compared based on indirect immunofluorescence and Western blot. Findings show that the overall sensitivity of the two tests in immunocompetent and immunodepressed patients ranged from 54% to 97%, a specificity of 97%, with positive predictive value ranging from 75% to 97% and a negative predictive value of around 95%. For diagnosis of cutaneous leishmaniasis, positivity of these tests in one case out of 2 underscores the predictive value of a positive test.
Canine leishmaniasis
Cite
Citations (3)