Les SERMs (Selective estrogen receptor modulators)Un nouveau concept pour relever deux défis majeurs de santé publique : ménopause et cancer du sein
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Le concept de modulateur selectif du recepteur des estrogenes est ne de la complementarite de la medecine clinique empirique et de la recherche fondamentale (pharmacologie, biologie moleculaire, cristallographie). Le premier SERM utilise a ete le clomiphene (CLOMID®) , inducteur de l'ovulation dont le mecanisme d'action est un effet antiestrogenique au niveau hypothalamohypophysaire. Le tamoxifene, initialement defini comme un antiestrogene, est largement utilise dans les cancers hormonodependants (cancer du sein en particulier). La decouverte des effets estrogeniques sur l'uterus (responsables de cancers de l'endometre) de ce compose a ete l'une des premieres etapes du concept de SERM. La connaissance de plus en plus perfectionnee du mecanisme d'action des estrogenes (en partie grâce aux SERMs d'ailleurs) permet actuellement le developpement de cette nouvelle classe therapeutique. L'enjeu economique enorme que represente le traitement hormonal substitutif de la menopause a oriente la quete du SERM ideal vers une molecule estrogenique (et donc benefique) du point de vue osseux, metabolique et cardiovasculaire, et antiestrogenique (et donc non deletere) du point de vue mammaire et uterin. L'autre grand axe de recherche et de developpement est le traitement hormonal du cancer du sein, en prevention secondaire et primaire. Le principal probleme dans ce domaine actuellement est la resistance de certains cancers mammaires au tamoxifene. Les composes actuellement disponibles sont des derives non steroidiens, dessines et/ou selectionnes en fonction de leur profil pharmacologique. Les seuls composes commercialises en France sont le tamoxifene (Novaldex®, Kessar®, Oncotam®, Tamofene®) et le raloxifene (Evista®). Le terme de SERMs correspond en general a ces derives. Autour de ce developpement pharmaceutique, il faut considerer la famille des SERMs comme l'ensemble des molecules capables de lier les recepteurs alpha et beta des estrogenes, et d'avoir sur eux un effet agoniste, agoniste partiel ou antagoniste, ceci de maniere eventuellement tissu-specifique. Cette famille s'etend donc de l'estradiol aux antiestrogenes steroidiens purs, quel que soit le tissu considere (tels que l'ICI 164,384 et l'ICI 182,780 pour ne citer que les deux composes les plus etudies), en passant par les derives non steroidiens evoques plus haut, mais aussi par les estrogenes environnementaux tels que phyto-estrogenes et produits industriels (detergents, pesticides organochlores). Enfin, la tibolone (commercialisee sous le nom de Livial®) est un derive de la 19nortestosterone dont le metabolisme genere trois composes d'activite distincte, et de metabolisme tissu-specifique, lui conferant, en fonction de l'organe cible, des activites estrogeniques, progestatives ou androgeniques. Elle peut donc etre consideree comme un SERM au sens large. Enfin, des alternatives aux modulateurs des recepteurs, permettant essentiellement une diminution de synthese des estrogenes, sont actuellement a l'etude dans le traitement du cancer du sein.Keywords:
Raloxifene
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