Trivalent Ultrashort Lipopeptides are Potent pH Dependent Antifungal Agents
Christopher J. ArnuschBauke AlbadaMartin van VaardegemRob M. J. LiskampHans‐Georg SahlYana ShadkchanNir OsherovYechiel Shai
30
Citation
48
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Abstract:
The activity of antimicrobial peptides (AMPs) that contain a large proportion of histidine residues (pK(a) ∼ 6) depends on the physiological pH environment. Advantages of these AMPs include high activity in slightly acidic areas of the human body and relatively low toxicity in other areas. Also, many AMPs are highly active in a multivalent form, but this often increases toxicity. Here we designed pH dependent amphiphilic compounds consisting of multiple ultrashort histidine lipopeptides on a triazacyclophane scaffold, which showed high activity toward Aspergillus fumigatus and Cryptococcus neoformans at acidic pH, yet remained nontoxic. In vivo, treatment with a myristic acid conjugated trivalent histidine-histidine dipeptide resulted in 55% survival of mice (n = 9) in an otherwise lethal murine lung Aspergillus infection model. Fungal burden was assessed and showed completely sterile lungs in 80% of the mice (n = 5). At pH 5.5 and 7.5, differing peptide-membrane interactions and peptide nanostructures were observed. This study underscores the potential of unique AMPs to become the next generation of clinical antimicrobial therapy.Ο Aspergillus fumigatus εντοπίζεται συχνά στο αναπνευστικό σύστημα ασθενών με κυστική ίνωση. Ο σκοπός της έρευνάς μας ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ του χρόνιου αποικισμού με A. fumigatus και της αναπνευστικής λειτουργίας ασθενών με κυστική ίνωση. Για το σκοπό αυτό, σχεδιάστηκε μια μελέτη «ασθενών-μαρτύρων» με ασθενείς κυστικής ίνωσης οι οποίοι είχαν γεννηθεί μεταξύ 1989 και 2002. Πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση του ιατρικού ιστορικού των ασθενών από τη χρονική στιγμή της διάγνωσης έως το Δεκέμβριο του 2013. Ως χρόνιος αποικισμός ορίστηκε η παρουσία δυο ή περισσότερων θετικών καλλιεργειών πτυέλων για A. fumigatus εντός του ίδιου έτους. Για κάθε έναν από τους χρονίως αποικισμένους με A. fumigatus ασθενείς, επιλέχθηκαν ως «μάρτυρες» τρεις ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν αποικιστεί ποτέ με A. fumigatus, ήταν της ίδιας ηλικίας, του ιδίου φύλου και με το εύρος του έτους γέννησης να ορίζεται στα ± 3 έτη ως προς το έτος γέννησης του αντίστοιχου χρονίως αποικισμένου με A. fumigatus ασθενή. Ένα πλήθος δεδομένων συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν προοπτικά. Η κύρια μεταβλητή έκβασης ήταν η διαφορά του βιαίως εκπνεόμενου όγκου στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1), εκφραζόμενος ως ποσοστό επί της προβλεπόμενης τιμής μεταξύ των δυο ομάδων. Εφαρμόστηκαν μεικτά γραμμικά μοντέλα για την πραγματοποίηση διαχρονικών αναλύσεων προκειμένου να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ του χρόνιου αποικισμού με A. fumigatus και της αναπνευστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια μιας επταετούς περιόδου παρακολούθησης και να μελετηθεί η αναπνευστική λειτουργία τέσσερα χρόνια προ της χρονικής στιγμής εισόδου των ασθενών στη μελέτη (t0). Εντοπίστηκαν 20 ασθενείς με χρόνιο αποικισμό και επιλέχθηκαν αντίστοιχα 60 ασθενείς ως «μάρτυρες». Κατά τη διάρκεια της επταετούς περιόδου παρακολούθησης, εντοπίστηκε μια στατιστικώς σημαντική διαφορά στην αναπνευστική λειτουργία λαμβάνoντας υπόψη την παρουσία συγχυτικών παραγόντων (est=8,66, p=0,020). Τέσσερα χρόνια πριν τη χρονική στιγμή t0, o FEV1 αναφοράς ήταν η μόνη μεταβλητή η οποία συσχετιζόταν με την πορεία της αναπνευστικής λειτουργίας (est=0,64, p<0,001) και διέφερε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μεταξύ των δυο ομάδων (p=0,001). Συμπερασματικά, ο μειωμένος FEV1 αναφοράς φαίνεται πως αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη χρόνιου αποικισμού με A. fumigatus και, από την άλλη μεριά, ο χρόνιος αποικισμός πιθανόν να προκαλεί ταχύτερη επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας.
Cite
Citations (0)
Cryptococcus neoformans感染症の剖検例で, C. neoformansが膵ランゲルハンス島に好んで定着し, 内分泌細胞を侵襲することを知つた. このことは糖尿病の発症ないし増悪につながると想定されたので, この点を臨床的, 実験的に追求した. 1. 臨床例: 症例1.49歳, 男. 一次性糖尿病にクリプトコックス症が合併し, 多数のランゲルハンス島内にC. neoformansを認め, 内分泌細胞の壊死をみた. ラ島内のC. neoformansの直径は外のそれに比し, 大きかつた. 症例2.65歳, 女. 発熱で受診. 経時的に, 耐糖能障害増強し, インスリン分泌能は低下した. これはランゲルハンス島や肝にC. neoformansによる病変が生じたためと推察された. 症例3.76歳, 男. 糖尿病の有無は不明だが, ランゲルハンス島内に数個のC. neoformansがみられた. ランゲルハンス島外のC. neoformansと比べ, 同程度の大きさであつた. 2. 実験的: C. neoformansをrat尾静脈内に投与し, 15日後に糖静注負荷試験を行つた. 層殺後, ランゲルハンス島内ないしその辺縁C. neoformansが確認されたratでは, 著明な耐糖能障害とインスリン分泌能低下を示し, 二次性糖尿病を発症させ得た. 以上より, 臨床例においても, Cryptococcus症により二次性糖尿病が発症する可能性があると考えられた.
Cite
Citations (0)
Self-assembly peptide-based hydrogels are well known and popular in biomedical applications due to the fact that they are readily controllable and have biocompatibility properties. A dipeptide is the shortest self-assembling motif of peptides. Due to its small size and simple synthesis method, dipeptide can provide a simple and easy-to-use method to study the mechanism of peptides’ self-assembly. This review describes the design and structures of self-assembly linear dipeptide hydrogels. The strategies for preparing the new generation of linear dipeptide hydrogels can be divided into three categories based on the modification site of dipeptide: 1) COOH-terminal and N-terminal modified dipeptide, 2) C-terminal modified dipeptide, and 3) uncapped dipeptide. With a deeper understanding of the relationship between the structures and properties of dipeptides, we believe that dipeptide hydrogels have great potential application in preparing minimal biocompatible materials.
Biocompatibility
Cite
Citations (35)
ABSTRACT Analysis of 40 New York City Cryptococcus neoformans isolates revealed that 39 were typeable, of which 85 and 12.5% were Cryptococcus neoformans var. grubii (serotype A) and Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotype D), respectively. The prevalence of serotype D isolates in New York City appears to be significantly higher than indicated by previous studies of North American isolates.
Cite
Citations (104)
A glucocorticoid receptor modulator (GRM) was conjugated to a mouse anti-TNF antibody using various dipeptide linkers. Impact of dipeptide linkers on ADC physical properties, including solubility, hydrophobicity, and aggregation were evaluated.
Linker
Oligopeptide
Cite
Citations (5)
Ceramide synthase
Sphingolipid
Cite
Citations (52)
Immunomagnetic separation (IMS) was utilized for the selective isolation of Cryptococcus neoformans from environmental sources, such as soils and pigeon droppings. Magnetic beads coated with anti-cryptococcal IgG (serotypes A and B) were used to isolate the fungus. In a modeled spiking experiment using C. neoformans serotype A strain and anti-serotype A antibody, the recovery rate of the cells was more than 47%. Specificity experiments using C. neoformans and Candida albicans showed that the beads, when coated with specific antibody for C. neoformans, were highly effective for the separation of C. neoformans strains from C. albicans (more than 97%). The IMS of serotype B cells with purified anti-serotype B antibody indicated a high specificity. When this IMS technique was applied to soils and pigeon droppings, C. neoformans cells were selectively isolated from 3 out of 8 samples, and C. neoformans DNAs were identified by PCR. Therefore C. neoformans cells were thus selectively isolated and the efficiency of the technique further confirmed.
Immunomagnetic separation
Cite
Citations (8)
Cryptococcus neoformans はエイズや悪性血液疾患などの易感染性宿主に重篤な脳髄膜炎を発症させるが, 発症メカニズムは明確になっていない. C. neoformans に対する感染防御の主体は Th1型の細胞性免疫であり, そのきっかけとなるパターン認識受容体による病原微生物の構成分子の認識が重要な役割を持っていると推測される. 筆者らはマウスの系で, クリプトコックスDNA が Toll 様受容体9依存的に免疫応答を誘導することを明らかにし, この誘導が既知のCpGモチーフを持つ細菌 DNA とは異なる様式で起こる可能性を示した. また, Cタイプレクチン受容体からのシグナルを伝えるアダプタータンパク質CARD9 を欠失したマウスでは免疫応答が低下し, C. neoformans に感受性になることから, C. neoformans に対する感染防御に何らかの Cタイプレクチンが関与することが示唆された. 本稿では C. neoformans 感染におけるパターン認識と感染防御反応について, 自験例を交えて概説する.
Cite
Citations (7)
Transforming the C-terminal amide of a glycinylphenylalanine dipeptide into N-amidothiourea affords a β-turn structure in the formed dipeptide based N-amidothioureas, which can be readily identified by an induced CD signal from the achiral phenylthiourea chromophore.
Chromophore
Amide
Turn (biochemistry)
Cite
Citations (24)