Mechanistic Heterogeneity in Contractile Properties of α-Tropomyosin (TPM1) Mutants Associated with Inherited Cardiomyopathies
Tejas M. GupteFarah HaqueBinnu GangadharanMargaret S. SunithaSouhrid MukherjeeSwetha AnandhanDeepa Selvi RaniNamita MukundanAmruta JambekarKumarasamy ThangarajRamanathan SowdhaminiRuth F. SommeseSuman NagJames A. SpudichJohn A. Mercer
47
Citation
70
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Keywords:
Tropomyosin
Στα πλαίσια της παρούσας διατριβής μελετήθηκαν οι επιστημονικοί τομείς της Βιοπληροφορικής, της Υπολογιστικής Συστημικής Βιολογίας και της Μηχανικής Μάθησης με στόχο την αξιοποίησή τους σε προβλήματα του έντονα αναπτυσσόμενου και εξελισσόμενου χώρου της In Silico Ογκολογίας. Ο χώρος αυτός θέτει ως βασικό στόχο την ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων ικανών να προσομοιώσουν την ανάπτυξη αλλά και την απόκριση στη θεραπεία καρκινικών όγκων. Κομβική συμμετοχή σε αυτές τις προσπάθειες έχει η Ομάδα για την In Silico Ογκολογία και την In Silico Ιατρική του Ερευνητικού Πανεπιστημιακού Ινστιτούτου Συστημάτων Επικοινωνιών και Υπολογιστών του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου (ΕΠΙΣΕΥ-ΕΜΠ) μέσω των πολυετών προσπαθειών ανάπτυξης μιας οικογένειας μοντέλων, των Ογκοπροσομοιωτών. Οι συγκεκριμένοι Ογκοπροσομοιωτές εστιάζουν κυρίως στην προσομοίωση των φαινομένων στο κυτταρικό και σε ανώτερα αυτού επίπεδα. Στην παρούσα διατριβή αναζητήθηκαν τα σημεία εκείνα όπου μέθοδοι της Βιοπληροφορικής, της Υπολογιστικής Συστημικής Βιολογίας και της Μηχανικής μάθησης μπορούν να συμβάλλουν στην εξειδίκευση των Ογκοπροσομοιωτών και στον μοριακό χώρο αλλά και στην αξιοποίησή τους για προβλεπτικές διαδικασίες σχετικά με την εξατομικευμένη απόκριση καρκινικών όγκων σε θεραπεία Προκειμένου να παρουσιαστούν οι δυνατότητες αυτές, επιλέχθηκαν συγκεκριμένες εφαρμογές και δόθηκε εστίαση στην περίπτωση της Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας μέσω της χρήσης και μελέτης της επεκτασιμότητας του Ογκοπροσομοιωτή Λευχαιμίας. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκαν και εκπαιδεύτηκαν μέσω μεθόδων βελτιστοποίησης ένα μοντέλο Συστημικής Βιολογίας για την προσομοίωση της βιοχημικής ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου στην Οξεία Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας και ένα μοντέλο προσομοίωσης της Φαρμακοκινητικής για το φάρμακο Πρεδνιζόνη, ικανά να τροφοδοτήσουν με πληροφορία τον Ογκοπροσομοιωτή. Επίσης μέσω μεθόδων Βιοπληροφορικής και Μηχανικής Μάθησης αναπτύχθηκε το Υβριδικό Σύστημα Ογκοπροσομοιωτή Λευχαιμίας, δηλαδή διαδικασίες για την αυτοματοποιημένη προσαρμογή του Ογκοπροσομοιωτή σε δεδομένα ασθενών αλλά και την πρόβλεψη της απόκρισης νέων ασθενών σε θεραπεία μέσω εκπαίδευσης επιμέρους μοντέλων μηχανικής μάθησης. Συγκεκριμένα, επιχειρήθηκε η πρόβλεψη της απόκρισης στην Πρεδνιζόνη, ασθενών με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμίας, παιδικής ηλικίας, η οποία αποτελεί βασική πληροφορία για την διαστρωμάτωση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου. Η πρωτότυπη προσπάθεια και η επαρκής επιτυχία πρόβλεψης μέσω του Υβριδικού Ογκοπροσομοιωτή αποτελούν σημαντικό βήμα για την περαιτέρω ανάπτυξη του χώρου της In Silico Ογκολογίας.
Cite
Citations (0)
Transgenic mutation assays generally use mutant frequencies to estimate mutation frequencies but the degree to which clonal expansion inflates mutant frequencies is largely unknown. Mutant frequency is defined as the fraction of cells carrying mutations in the gene of interest and, according to the standard Big Blue protocol, is determined by dividing the number of mutant plaques by the total number of plaques screened. Mutation frequency is determined as the fraction of cells carrying definitely independent mutations and therefore requires correction for clonal expansion. Mutant and mutation frequencies were determined for brain, thymus and male germ cells of four mice from two age groups (3-versus 10-month old). The mutant frequency in thymus differed significantly between 3- and 10-month old mice (P < 0.05). By sequencing all mutants, the mutation frequency (i.e., corrected for jackpot mutations) in thymus was determined and was not significantly different between 3- and 10-month old mice. Mutant frequency does not fit a Poisson distribution, but mutation frequency corrected for jackpot mutations is substantially less variable and does fit a Poisson distribution.
Mutation frequency
Cite
Citations (29)
Tropomyosins can be classified as belonging to an α‐like or a β‐like family depending on the absence or presence, respectively, in their protease‐V8 digestion pattern of two peptides with an apparent molecular mass of 21 kDa. Chicken cardiac tropomyosin and the 43 kDa component from gizzard tropomyosin are accordingly classified as α‐like tropomyosins, while the 33 kDa gizzard tropomyosin component is a β‐like tropomyosin. The 21 kDa peptides have an overall charge which is more positive than that of the intact tropomyosin or any other tropomyosin peptide and probably contain the ‐NH 2 half of the molecule.
Tropomyosin
Gizzard
Molecular mass
Cite
Citations (3)
The accumulation of tropomyosin in cultures of differentiating muscle cells was quantitatively measured. Tropomyosin was isolated from cultured cells during and after myoblast fusion; both alpha- and beta-subunits were present in myotube cultures. During fusion small amounts of tropomyosin were detectable, but, as fusion approached a maximum, tropomyosin accumulation began to increase. The increased synthesis of tropomyosin after the initiation of muscle cell fusion is consistent with the increased synthesis of other proteins characteristic of muscle, including myosin.
Tropomyosin
Cell fusion
Cite
Citations (29)
Tropomyosin
Affinities
Cite
Citations (32)
Transgenic mutation assays generally use mutant frequencies to estimate mutation frequencies but the degree to which clonal expansion inflates mutant frequencies is largely unknown. Mutant frequency is defined as the fraction of cells carrying mutations in the gene of interest and, according to the standard Big Blue® protocol, is determined by dividing the number of mutant plaques by the total number of plaques screened. Mutation frequency is determined as the fraction of cells carrying definitely independent mutations and therefore requires correction for clonal expansion. Mutant and mutation frequencies were determined for brain, thymus and male germ cells of four mice from two age groups (3- versus 10-month old). The mutant frequency in thymus differed significantly between 3- and 10-month old mice (P < 0.05). By sequencing all mutants, the mutation frequency (i.e., corrected for jackpot mutations) in thymus was determined and was not significantly different between 3- and 10-month old mice. Mutant frequency does not fit a Poisson distribution, but mutation frequency corrected for jackpot mutations is substantially less variable and does fit a Poisson distribution. © 1996 Wiley-Liss, Inc.
Mutation frequency
Cite
Citations (0)
Предложено для более точной оценки in silico показателей ADMET лекарственных веществ использовать мультипликативную функцию принадлежности. Применимость новой метрики показана на примере прогноза кардиотоксичности. На платформе Drug Bank найдены три препарата с известной кардиотоксической активностью (Амиодарон, Флуоксетин, Терфенадин) и три препарата, не проявляющие кардиотоксических свойств (Папаверин, Пиридоксин, Левофлоксацин). С помощью программы PASS и on-line ресурса ADMET-PreServ Осуществлен мультипликативный и простой консенсусный прогноз кардиотоксических свойств шести указанных референсных препаратов и десяти новых соединений. Проведено сравнение прогностической способности двух метрик. Показано, что мультипликативная функция принадлежности как метрика оценки in silico наличия у химических соединений кардиотоксических свойств является более предпочтительной, чем простая консенсусная оценка. Разработанная метрика может быть рекомендована для оценки in silico других ADMET характеристик.
Cite
Citations (0)
Tropomyosin
Cite
Citations (145)
Tropomyosin
Cardiac muscle
Myofibril
Cite
Citations (22)
Tropomyosin
Cephalopod
Cite
Citations (4)