logo
    The Variable Expression of a Novel MBD5 Gene Frameshift Mutation in an Italian Family
    Neuropediatrics (2020)
    Alfredo OrricoLucia GalliMaja RossiAmbra CortesiMarta Mazzi
    Abstract Haploinsufficiency of the methyl-CpG-binding domain protein 5 (MBD5) gene is reported as a cause of an autosomal dominant type of cognitive disability (MRD1) and autism spectrum disorder through large deletions involving multiple genes or point mutations, ultimately leading to haploinsufficiency in both cases. However, relatively few reports have been published on the phenotypical spectrum resulting from point mutations. We report here on a novel heterozygous frameshift variant in the MBD5 gene [c.2579del; p.(Lys860Argfs*11)] in a family in which the typical signs associated with pathogenic variants were expressed with different degrees of severity in the clinical presentation of the carrier individuals. Our findings, adding a novel mutation to the mutational spectrum, further support the relevance of the MBD5 gene as one of the main molecular mechanisms involved in the pathogenesis of intellectual disability and contribute to the characterization of the genotype–phenotype correlations.
    Variable Expression
    Citations (1)
    The missense p.Trp7Arg mutation in GRN gene leads to progranulin haploinsufficiency
    Neurobiology of Aging (2019)
    Dario SaracinoLeila SellamiFabienne ClotAgnès CamuzatFoudil Lamari
    Haploinsufficiency
    Citations (7)
    Ligand-dependent Notch signaling strength orchestrates lateral induction and lateral inhibition in the developing inner ear
    Development (2014)
    Jelena PetrovicPau Formosa-JordanJuan Luna-EscalanteGina AbellóMarta Ibañes
    During inner ear development, Notch exhibits two modes of operation: lateral induction, which is associated with prosensory specification, and lateral inhibition, which is involved in hair cell determination. These mechanisms depend respectively on two different ligands, jagged 1 (Jag1) and delta 1 (Dl1), that rely on a common signaling cascade initiated after Notch activation. In the chicken otocyst, expression of Jag1 and the Notch target Hey1 correlates well with lateral induction, whereas both Jag1 and Dl1 are expressed during lateral inhibition, as are Notch targets Hey1 and Hes5. Here, we show that Jag1 drives lower levels of Notch activity than Dl1, which results in the differential expression of Hey1 and Hes5. In addition, Jag1 interferes with the ability of Dl1 to elicit high levels of Notch activity. Modeling the sensory epithelium when the two ligands are expressed together shows that ligand regulation, differential signaling strength and ligand competition are crucial to allow the two modes of operation and for establishing the alternate pattern of hair cells and supporting cells. Jag1, while driving lateral induction on its own, facilitates patterning by lateral inhibition in the presence of Dl1. This novel behavior emerges from Jag1 acting as a competitive inhibitor of Dl1 for Notch signaling. Both modeling and experiments show that hair cell patterning is very robust. The model suggests that autoactivation of proneural factor Atoh1, upstream of Dl1, is a fundamental component for robustness. The results stress the importance of the levels of Notch signaling and ligand competition for Notch function.
    JAG1
    Lateral inhibition
    HES1
    Citations (129)
    The oncogenic role of Jagged1/Notch signaling in cancer
    Biomedicine & Pharmacotherapy (2020)
    Mengxi XiuYuanmeng LiuBohai Kuang
    Aberrant activation of Notch signaling plays an oncogenic role in cancer development. Jagged1 (JAG1) is an important Notch ligand that triggers Notch signaling through cell-cell interactions. JAG1 overexpression has been reported in many different types of cancer and correlates with a poor clinical prognosis. JAG1/Notch signaling controls oncogenic processes in different cell types and cellular contexts. Furthermore, JAG1/Notch signaling cascades activate a number of oncogenic factors that regulate cellular functions such as proliferation, metastasis, drug-resistance, and angiogenesis. To suppress the severe toxicity of pan-Notch inhibitors, JAG1 is attracting increasing attention as a source of therapeutic targets for cancers. In this review, the oncogenic role of JAG1/Notch signaling in cancer is discussed, as well as implications of strategies to inhibit JAG1/Notch signaling activity.
    JAG1
    Hes3 signaling axis
    Cyclin-dependent kinase 8
    Cell Signaling
    Citations (74)
    A mouse model of Alagille syndrome:Notch2as a genetic modifier ofJag1haploinsufficiency
    Development (2002)
    Brent McCrightJulie LozierThomas Gridley
    Alagille syndrome is a human autosomal dominant developmental disorder characterized by liver, heart, eye, skeletal, craniofacial and kidney abnormalities. Alagille syndrome is caused by mutations in the Jagged 1 (JAG1) gene, which encodes a ligand for Notch family receptors. The majority of JAG1 mutations seen in Alagille syndrome patients are null alleles, suggesting JAG1 haploinsufficiency as a primary cause of this disorder. Mice homozygous for a Jag1 null mutation die during embryogenesis and Jag1/+ heterozygous mice exhibit eye defects but do not exhibit other phenotypes characteristic of Alagille syndrome patients (Xue, Y., Gao, X., Lindsell, C. E., Norton, C. R., Chang, B., Hicks, C., Gendron-Maguire, M., Rand, E. B., Weinmaster, G. and Gridley, T. (1999) Hum. Mol. Genet.8, 723-730). Here we report that mice doubly heterozygous for the Jag1 null allele and a Notch2 hypomorphic allele exhibit developmental abnormalities characteristic of Alagille syndrome. Double heterozygous mice exhibit jaundice, growth retardation, impaired differentiation of intrahepatic bile ducts and defects in heart, eye and kidney development. The defects in bile duct epithelial cell differentiation and morphogenesis in the double heterozygous mice are similar to defects in epithelial morphogenesis of Notch pathway mutants in Drosophila, suggesting that a role for the Notch signaling pathway in regulating epithelial morphogenesis has been conserved between insects and mammals. This work also demonstrates that the Notch2 and Jag1 mutations interact to create a more representative mouse model of Alagille syndrome and provides a possible explanation of the variable phenotypic expression observed in Alagille syndrome patients.
    Alagille Syndrome
    JAG1
    Haploinsufficiency
    Null allele
    Intrahepatic bile ducts
    Citations (469)
    No Evidence for a Functional Role of Bi-Directional Notch Signaling during Angiogenesis
    PLoS ONE (2012)
    Sven S. LieblerAnja FeldnerMohamed AdamThomas KorffHellmut G. Augustin
    The Delta-Notch pathway is a signal exchanger between adjacent cells to regulate numerous differentiation steps during embryonic development. Blood vessel formation by sprouting angiogenesis requires high expression of the Notch ligand DLL4 in the leading tip cell, while Notch receptors in the trailing stalk cells are activated by DLL4 to achieve strong Notch signaling activity. Upon ligand binding, Notch receptors are cleaved by ADAM proteases and gamma-secretase. This releases the intracellular Notch domain that acts as a transcription factor. There is evidence that also Notch ligands (DLL1, DLL4, JAG1, JAG2) are processed upon receptor binding to influence transcription in the ligand-expressing cell. Thus, the existence of bi-directional Delta-Notch signaling has been proposed. We report here that the Notch ligands DLL1 and JAG1 are processed in endothelial cells in a gamma-secretase-dependent manner and that the intracellular ligand domains accumulate in the cell nucleus. Overexpression of JAG1 intracellular domain (ICD) as well as DLL1-ICD, DLL4-ICD and NOTCH1-ICD inhibited endothelial proliferation. Whereas NOTCH1-ICD strongly repressed endothelial migration and sprouting angiogenesis, JAG1-ICD, DLL1-ICD and DLL4-ICD had no significant effects. Consistently, global gene expression patterns were only marginally affected by the processed Notch ligands. In addition to its effects as a transcription factor, NOTCH1-ICD promotes cell adhesion to the extracellular matrix in a transcription-independent manner. However, JAG1-ICD, DLL1-ICD and DLL4-ICD did not influence endothelial cell adhesion. In summary, reverse signaling of Notch ligands appears to be dispensable for angiogenesis in cellular systems.
    JAG1
    Notch proteins
    Hes3 signaling axis
    Cyclin-dependent kinase 8
    Citations (23)
    Μελέτη της έκφρασης του υποδοχέα Notch και των συνδετών του στον καρκίνο του μαστού
    Παναγιώτα Τουπλικιώτη
    Το σηματοδοτικό μονοπάτι Notch αποτελεί ένα εξελικτικά συντηρημένο σηματοδοτικό μονοπάτι που διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη βιολογία των βλαστικών κυττάρων, στην καρκινογένεση, στην αγγειογένεση, στην κυτταρική διαφοροποίηση, στον πολλαπλασιασμό και στην απόπτωση. Παρά το γεγονός ότι είναι γνωστή η εμπλοκή του στην ογκογένεση του μαζικού αδένα απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί πλήρως ο ρόλος του στους διάφορες υποομάδες καρκίνου του μαστού. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να μελετηθεί η γονιδιακή έκφραση των υποδοχέων Notch (Notch 1-4 και των συνδετών τους (JAG1, 2 και Delta 1, 4) στις διάφορες υποομάδες καρκίνου του μαστού, με βάση την έκφραση των οιστρογονικών (ERα), προγεστερονικών (PR) και Her2 υποδοχέων. Να γίνει συσχέτιση με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των όγκων και με τη γονιδιακή έκφραση του VEGF ως δείκτη αγγειογένεσης. Επιπλέον στόχος ήταν να μελετηθεί η έκφραση γονιδίων που αποτελούν στόχους του ενεργοποημένου σηματοδοτικού μονοπατιού Notch στους τριπλά αρνητικούς όγκους μαστού. Υλικό τής παρούσας μελέτης αποτέλεσαν 200 δείγματα ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού. Ο έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης έγινε σε επίπεδο mRNA με τη βοήθεια της μεθόδου Real Τime PCR και με γονίδιο αναφοράς τη β-ακτίνη. Στα 24 τριπλά αρνητικά δείγματα καρκίνου μαστού η έκφραση των γονιδίων που ελέγχονται από το ενεργοποιημένο σηματοδοτικό μονοπατιού Notch μελετήθηκε και με τη μέθοδο των μικροσυστοιχιών (Oligo GE arrays).Η έκφραση των notch υποδοχέων και συνδετών διαφοροποιείται στα δείγματα καρκίνου του μαστού όπως αυτά ομαδοποιήθηκαν με βάση την παρουσία των ERα, PR και Her2 υποδοχέων. Πιο συγκεκριμένα, οι ERα αρνητικοί και τριπλά αρνητικοί όγκοι μαστού εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα notch3 και notch1 mRNA σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα, ενώ οι ERα θετικοί και HR+/HER2- όγκοι μαστού υπερεκφράζουν notch4, jag1, dll1 και dll4. Η γονιδιακή έκφραση του notch2 είναι ιδιαίτερα αυξημένη και, όπως και η έκφραση του jag2, δεν επηρεάζεται από την παρουσία ή μη ορμονικών και Her2 υποδοχέων. O βαθμός διαφοροποίησης και το μέγεθος του όγκου φαίνεται να συσχετίζονται με τη γονιδιακή έκφραση των notch γονιδίων και συνδετών. Ειδικότερα, οι καλής διαφοροποίησης όγκοι (grade 1 και 2) εκφράζουν αυξημένα επίπεδα notch4 και dll1 σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα. Οι όγκοι διαμέτρου μικρότερης των 20mm υπερεκφράζουν notch4, jag1 και dll1, σε αντίθεση τους όγκους διαμέτρου μεγαλύτερης των 20 mm που υπερεκφράζουν notch3. Το γονίδιο του vegf βρέθηκε να υπερεκφράζεται στην ομάδα των τριπλά αρνητικών όγκων μαστού. Η γονιδιακή έκφραση του vegf συσχετίζεται μέτρια θετικά με τη γονιδιακή έκφραση του dll4, σε όλες τις υποκατηγορίες καρκίνου του μαστού εκτός από αυτή με τριπλά αρνητικό φαινότυπο. Σε αυτή την κατηγορία συσχετίζεται μέτρια θετικά με τη γονιδιακή έκφραση του egfr, σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα. Φαίνεται λοιπόν ότι στους ορμονοεξαρτώμενους όγκους, η αγγειογένεση ρυθμίζεται κυρίως μέσω του σηματοδοτικού μονοπατιού notch, ενώ στους τριπλά αρνητικούς όγκους, αν και χαρακτηρίζονται από υπερέκφραση του vegf, φαίνεται πρωταγωνιστικό ρόλο να αναλαμβάνει το μονοπάτι του egfr.Στα τριπλά αρνητικά δείγματα μαστού παρατηρήθηκε γονιδιακή έκφραση μεταγραφικών παραγόντων που αποτελούν γονίδια στόχους του ενεργοποιημένου σηματοδοτικού μονοπατιού notch. Συνεπώς το σηματοδοτικό μονοπάτι notch είναι ενεργοποιημένο στους τριπλά αρνητικούς όγκους μαστού. Συμπερασματικά, το σηματοδοτικό μονοπάτι Νotch φαίνεται να παίζει κεντρικό ρόλο στον καρκίνο του μαστού. Συνεπώς θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει ελκυστικό θεραπευτικό στόχο. Θα πρέπει ωστόσο να γίνει προσεχτική επιλογή τόσο του θεραπευτικού “anti-Notch” μορίου-στόχου, όσο και της πληθυσμιακής υποομάδας-στόχου καρκίνου του μαστού που πιθανόν θα ωφεληθεί
    JAG1
    Notch 1
    Notch proteins
    Citations (0)
    Έκφραση του σηματοδοτικού μονοπατιού Notch σε πλακούντες εγκύων με προεκλαμψία
    Περσεφόνη Φραγκιαδάκη
    Η προεκλαμψία αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες μητρικής και εμβρυικής/νεογνικής νοσηρότητας και θνητότητας και επιπλέκει το 3-5% των κυήσεων. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι μέλη του σηματοδοτικού μονοπατιού Notch (Notch signaling pathway) εκφράζονται στον πλακούντα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομαλή ανάπτυξη του ενεργοποιώντας μεταγραφικούς παράγοντες οι οποίοι αλλάζουν την έκφραση γονιδίων στόχων. Διαταραχές στη λειτουργία του μονοπατίου Notch σχετίζονται με παθολογική πλακουντοποίηση. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι να εξετάσει την έκφραση των υποδοχέων (receptors) NOTCH1,-2,-3,-4, των συνδετών (ligands) DLL1,-3,-4, JAG1,-2 και των γονιδίων στόχων (target genes) HEY1,-2 σε πλακούντες κυήσεων με προεκλαμψία. Εξετάστηκαν δείγματα πλακουντιακού ιστού από 20 προεκλαμπτικές και από 20 φυσιολογικές κυήσεις. Τα επίπεδα mRNA των υπό εξέταση μορίων μετρήθηκαν με ποσοτική (quantitative) Real-Time PCR (qRT-PCR) ενώ η πρωτεϊνική έκφραση της ενδοκυττάριας περιοχής (intracellular domain) των NOTCH2 (NICD2) και NOTCH3 (NICD3) εκτιμήθηκαν με Western Blot (WB). Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι οι υποδοχείς Notch-1 και Notch-4 αλλά και ο συνδέτης Dll-1 δεν εκφράζονται στους πλακούντες γυναικών με προεκλαμψία ή με φυσιολογική εγκυμοσύνη. Ωστόσο, τα επίπεδα έκφρασης mRNA των NOTCH2, NOTCH3, DLL3, DLL4, JAG1, JAG2, HEY1 and HEY2 ήταν μειωμένα στα παθολογικά δείγματα σε σχέση με τα φυσιολογικά (p<0.01). Η ανάλυση με WB επιβεβαίωσε ότι τα επίπεδα πρωτεϊνικής έκφρασης των NICD2 και NICD3 ήταν επίσης ελαττωμένα στα δείγματα της προεκλαμψίας (p=0.014 και p<0.001, αντίστοιχα). Περαιτέρω στατιστική ανάλυση έδειξε α) μη έκφραση σε γονιδιακό επίπεδο του υποδοχέα NOTCH3 στις εγκύους εκείνες που κάπνιζαν και στη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε σχέση με εκείνες που το έκοψαν (p=0.029) και β) στις περιπτώσεις με προεκλαμψία και βάρος νεογνού μικρότερο από την 5η εκατοστιαία θέση παρατηρήσαμε υψηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης του NICD-3 (p=0.028) και υψηλότερα επίπεδα mRNA του Dll-3 (p=0.041). Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν ότι το σηματοδοτικό μονοπάτι Notch αποτελεί σημαντικό μέρος της παθογένειας αυτής της επιπλοκής της εγκυμοσύνης. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται με σκοπό να διερευνηθεί βαθύτερα και να καθοριστεί ο ρόλος των εξετασθέντων μορίων στην προεκλαμψία και να μελετηθεί η δυνητική τους χρήση στην πρόβλεψη και τη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της νόσου.
    JAG1
    HES1
    Citations (0)
    A novel frameshift variant of COCH supports the hypothesis that haploinsufficiency is not a cause of autosomal dominant nonsyndromic deafness 9
    Biochemical and Biophysical Research Communications (2015)
    Masatsugu MasudaHideki MutaiYukiko ArimotoAtsuko NakanoTatsuo Matsunaga
    Haploinsufficiency
    Proband
    Sanger sequencing
    Citations (9)
    Corrigendum to “Spectrum of amyloglucosidase mutations in Asian Indian patients with Glycogen storage disease type III . Am J Med Genet Part A. 2020; 182A :1190–1,200”
    American Journal of Medical Genetics Part A (2020)
    Shama PerveenNeerja GuptaManoj KumarPunit KaurMadhumita Roy Chowdhury
    This corrigendum corrects the following article. In the article "Spectrum of amyloglucosidase mutations in Asian Indian patients with Glycogen storage disease type III. Am J Med Genet Part A. 2020;182A:1190–1200", the authors would like to state that there are two typos that should be corrected in their article and are requesting an addition of a corrigendum to the manuscript. The following errors should be corrected: 1. The variation identified in case no 56 should be c.4098T>G, instead of c.4099T>G in Table 1 on pages 1192–1193, and in the section 3.2.2 novel variants on page 1195. Group1 Variants (frameshift, nonsense, splice site) G1 IIIa c.3526A>T p.Lys1176* Nonsense G47 IIIa G3§ IIIa c.1632dupG p.Asn545Glufs*11 Frame shift G3C§ IIIa G4 IIIa c.1735 + 1G>T Splice variant G9 IIIa c.3755delA p.Asn1252Ilefs*38 Frame shift G26 IIIa G14 IIIa G36 IIIa c.2362_2392 dup31 p.Gly798Alafs*3 Frame shift G37 IIIa c.428G>A p.Trp143* Nonsense G56 IIIa G69 IIIa Group2 variants (missense and compound heterozygous) c.1880A>G p.Asp627Gly Missense c.4331A>G p.Asn1444Ser Missense c.3069G>A, p.Trp1023* Nonsense/ c.4353G>T p.Trp1451Cys Missense c.3083 + 1G>A splice variant c.2362_2392dup31 p.Gly798Alafs*3 Frameshift/ c.3444C>G p.Tyr1148* Nonsense c.4334A>G p.Tyr1445Cys Missense/ c.3444C>G, pTyr1148* Nonsense c.2362_2392dup31 p.Gly798Alafs*3 Frameshift/ c.4334A>G p.Tyr1445Cys Missense 2. Similarly, the second change in the siblings Case nos. G61 and G61C should be c.3444C>G instead of c.3444A>G in Table 1 on pages 1192–1193.
    Nonsense
    Nonsense mutation
    Citations (0)