Preservation of cortical sortilin protein levels in MCI and Alzheimer's disease
40
Citation
35
Reference
10
Related Paper
Citation Trend
Keywords:
Temporal cortex
Neuropathology
Neurotrophin-3
Cite
Citations (11)
Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι μια καταστροφική νευροεκφυλιστική διαταραχή, η οποία πλήττει σήμερα περισσότερα από 50 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Κλινικά, η νόσος χαρακτηρίζεται από σοβαρή απώλεια μνήμης και γνωστική εξασθένιση που έχει ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να αντιμετωπίζουν δυσκολίες στην εκτέλεση απλών καθημερινών εργασιών. Παθολογικά, τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου περιλαμβάνουν την εναπόθεση πλακών αμυλοειδούς-β εξωκυτταρικά και την παρουσία υπερφωσφορυλιωμένων νευροϊνιδιακών δεσμών tau ενδοκυτταρικά. Οι νευροτροφίνες είναι μια οικογένεια εκκρινόμενων πρωτεϊνών, με τον Nerve Growth Factor (NGF) και τον Brain Derived Neurotrophin Factor (BDNF) ως τα πιο γνωστά μέλη της οικογένειας. Αυτές ελέγχουν την ανάπτυξη και την επιβίωση των νευρώνων και έχει επίσης δειχθεί ότι διαμορφώνουν τη νευρωνική και συναπτική λειτουργία στον ενήλικο εγκέφαλο, δρώντας μέσω ειδικών υποδοχέων υψηλής συγγένειας, του TrkA για τον NGF και του TrkB για τον BDNF. Επιπλέον, όλες οι νευροτροφίνες ενεργοποιούν τον παν-νευροτροφινικό υποδοχέα p75, αν και με χαμηλότερη συγγένεια. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα επεξεργασίας και έκφρασης των νευροτροφινών απορρυθμίζονται στη ΝΑ και αυτό έχει θεωρηθεί ότι συμβάλλει σημαντικά στην παθολογία της νόσου. Το εργαστήριό μας έχει προηγουμένως εντοπίσει τα BNN27 και BNN20, δύο μικρά μόρια παραγώγων της DHEA που δρουν μέσω των υποδοχέων TrkA, TrkB και p75 και μοιάζουν με ορισμένες από τις δράσεις του NGF ή του BDNF, όπως η προστασία συγκεκριμένων νευρωνικών πληθυσμών από την απόπτωση. Τέτοια μόρια παρουσιάζουν μεγάλες δυνατότητες ως θεραπευτικοί παράγοντες κατά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, καθώς μπορούν να μιμηθούν επιλεκτικά μόνο συγκεκριμένες, ευεργετικές νευροτροφικές δράσεις, αποφεύγοντας τις ανεπιθύμητες παρενέργειες. Για την παρούσα διδακτορική διατριβή, ελέγξαμε και ταυτοποιήσαμε μια σειρά αναλόγων νευροτροφίνης, τα οποία μπορούν να δεσμεύουν και να ενεργοποιούν επιλεκτικά υποδοχείς νευροτροφίνης. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήσαμε κυτταρικές σειρές για τον εντοπισμό νέων μικρών μορίων DHEA παραγώγων που μπορούν να ενεργοποιήσουν επιλεκτικά τον TrkA και μπορούν να προστατεύσουν από τον κυτταρικό θάνατο. Τα μόρια τα οποία εντοπίστηκαν από το πρώτο αυτό έλεγχο, μαζί με άλλα ακόμη εκλεκτικά για τον TrkB, υποβλήθηκαν στη συνέχεια σε έλεγχο, χρησιμοποιώντας πρωτογενή νευρωνικά κύτταρα που προσβλήθηκαν με τα τοξικά ολιγομερή Aβ, για την ικανότητά τους να προστατεύουν τα κύτταρα από τον κυτταρικό θάνατο και τον εκφυλισμό των συνάψεων με τη μεσολάβηση του Aβ. Τέλος, επιλέξαμε έναν ισχυρό αγωνιστή TrkB και τον δοκιμάσαμε in vivo στο ζωικό μοντέλο 5xFAD της AD. Τα ζώα ηλικίας 4 μηνών έλαβαν θεραπεία για 2 μήνες με το φάρμακο και αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου για την αναστροφή των συμπεριφορικών ελλειμμάτων. Πιο συγκεκριμένα, δείξαμε ότι τα ζώα 5xFAD που έλαβαν θεραπεία με ENT-A061 παρουσίασαν βελτιωμένη ικανότητα διάκρισης μεταξύ περιβαλλόντων με βάση το πλαίσιο σε σύγκριση με τα συνομήλικά τους ζώα 5xFAD που έλαβαν εικονικό φάρμακο στο παράδειγμα διάκρισης φόβου με βάση το πλαίσιο, και παρόμοια με τα ζώα WT, μια διαδικασία που έχει συσχετιστεί με αυξημένη νευρογένεση. Το ENT-A061 έδειξε ότι υπόσχεται να βελτιώσει ορισμένες πτυχές της παθολογίας της ΝΑ ενισχύοντας την ενήλικη νευρογένεση του ιππόκαμπου. Συμπερασματικά, τα ευρήματα που παρουσιάζονται σε αυτή τη διατριβή αποκαλύπτουν την ανακάλυψη πολλών νέων ενώσεων που στοχεύουν και ενεργοποιούν ειδικά τη σηματοδότηση των νευροτροφινών, με έμφαση στους υποδοχείς TrkA και TrkB. Μέσω μιας ολοκληρωμένης αξιολόγησης αυτών των ενώσεων, προσδιορίστηκαν τα προφίλ ενεργοποίησης ενός εκτεταμένου καταλόγου ενώσεων και παρασχέθηκαν στοιχεία που υποστηρίζουν την ενεργοποίηση και την αποτελεσματικότητα ενός επιλεγμένου υποσυνόλου αυτών των ενώσεων. Τα αποτελέσματα αυτά χρησιμεύουν ως στέρεη βάση για τη συνεχή ανάπτυξη και βελτίωση αυτών των ενώσεων ως δυνητικών θεραπευτικών παραγόντων για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Αποδεικνύοντας την ικανότητά τους να ενεργοποιούν τη σηματοδότηση των νευροτροφινών, οι ενώσεις αυτές έχουν τη δυνατότητα να έχουν σημαντικό αντίκτυπο στη θεραπεία και τη διαχείριση αυτών των εξουθενωτικών καταστάσεων. Με περαιτέρω έρευνα και βελτιστοποίηση, αυτές οι νέες ενώσεις μπορεί να προσφέρουν ελπίδα για τα εκατομμύρια των ανθρώπων που πάσχουν από νευροεκφυλιστικές νόσους.
Trk receptor
Cite
Citations (0)
Abstract Nerve growth factor binds independently to two transmembrane receptors, the p75 neurotrophin receptor and the p140 trk (trkA) tyrosine kinase receptor, which are both co‐expressed in the majority of neuronal cells that respond to NGF. Previous findings have suggested that appropriate co‐expression of the two receptors gives rise to high affinity NGF binding sites and increased neurotrophin responsiveness; however, evidence demonstrating a direct interaction between the two receptors in cell lines has been lacking. Here we have utilized affinity crosslinking agents with 125 I‐NGF to detect an association of trkA and p75 receptors in embryonic spinal cord and brain tissues enriched in the two receptors. Although multimeric complexes of trkA and p75 were not detected by affinity crosslinking, immunoprecipitation of cross‐linked NGF‐receptor complexes with trk ‐specific antibodies resulted in selective immunoprecipitation of crosslinked p75. Our results indicate that the trkA and p75 receptors can potentially interact, and that such an association may be responsible for the generation of high affinity NGF binding sites. © 1995 Wiley‐Liss, Inc.
Trk receptor
Immunoprecipitation
Cite
Citations (125)
Intracellular transport of neurotrophin receptors together with neurotrophins is one of the key events of neurotrophin signaling for the growth and the survival of neurons. However, the involvement of neurotrophin signaling in the regulation of intracellular transport of neurotrophin receptors has been remained unclear. We visualized the behavior of TrkA, a receptor of nerve growth factor (NGF), by labeling with GFP in PC12 cells. We found remarkable changes of the behavior of TrkA-GFP upon the application of NGF. Before the application, only ~37% of the fluorescent dots of TrkA showed translocations along neurites of PC12 cells. After the application, number of the dots showing the directional movement increased to ~65%. The averaged velocities of the directional movement of TrkA-GFP dots became higher after the application of NGF. We tested the idea whether NGF binding accelerated the translocations of TrkA by simultaneously observing TrkA-GFP and fluorescently labeled NGF, Cy3.5-NGF. The velocity of TrkA-GFP dots associated with Cy3.5-NGF was remarkably higher than that of TrkA-GFP dots without Cy3.5-NGF. On the basis of these observations, we hypothesize that there is a signaling mechanism within a single vesicle that facilitates the intracellular transport of each vesicle containing the activated TrkA.
Neurite
Cite
Citations (9)
Nerve growth factor (NGF) promotes the survival and differentiation of neurons. NGF is initially synthesized as a precursor, proNGF, which is the predominant form in the central nervous system. NGF and proNGF bind to TrkA/p75NTR to mediate cell survival and to sortilin/p75NTR to promote apoptosis. The ratio of TrkA to p75NTR affects whether proNGF and mature NGF signal cell survival or apoptosis. The purpose of this study was to determine whether the loss of TrkA influences p75NTR or sortilin expression levels, and to establish whether proNGF and mature NGF have a similar ability to switch between cell survival and cell death. We systematically altered TrkA receptor levels by priming cells with NGF, using small interfering RNA, and using the mutagenized PC12nnr5 cell line. We found that both NGF and proNGF can support cell survival in cells expressing TrkA, even in the presence of p75NTR and sortilin. However, when TrkA is reduced, proNGF signals cell death, while NGF exhibits no activity. In the absence of TrkA, proNGF-induced cell death occurs, even when p75NTR and sortilin levels are reduced. These results show that proNGF can switch between neurotrophic and apoptotic activity in response to changes in TrkA receptor levels, whereas mature NGF cannot. These results also support the model that proNGF is neurotrophic under normal circumstances, but that a loss in TrkA in the presence of p75NTR and sortilin, as occurs in neurodegenerative disease or injury, shifts proNGF, but not NGF, signalling from cell survival to cell death.
Cite
Citations (80)
The neurotrophin family has recently been in volved ininflammatory and remodelling processes occurring in chronic inflammatory diseases, in particular in asthma. Nerve growth fac-tor (NGF) is a high molecular weight peptide that belongs to the neurotrophin family. It is synthesized by various structural and inflammatory cells and activates two types of receptors, the TrkA (tropomyosin-receptor kinase A) receptor and the p75^NTR receptor, in the death receptor family. NGF was first studied for
Mediator
Cite
Citations (0)
Neurotrophin-3
Trk receptor
Cite
Citations (0)
A number of factors limit the therapeutic application of neurotrophin proteins, such as nerve growth factor (NGF) and brain-derived growth factor (BDNF), for Alzheimers and other neurodegenerative diseases. These factors include unfavorable pharmacological properties typical of proteins and the pleiotropic effects mediated by protein-ligand interactions with p75NTR, Trk, and sortilin neurotrophin receptors. Targeted modulation of p75NTR provides a strategy for preventing degeneration without promoting TrkA-mediated deleterious effects, and targeted activation of TrkB might achieve more favorable neurotrophic effects than those achieved by concomitant activation of p75NTR and TrkB. The discovery of small molecules functioning as ligands at specific neurotrophin receptors has made possible for the first time approaches for modulating selected components of neurotrophin signaling processes for the purpose of modulating underlying Alzheimers disease mechanisms. Keywords: TrkA interaction, AKT signaling, BDNF polymorphism, neurotrophic effect, NGF promotion
Trk receptor
Cite
Citations (89)
Neurotrophin-3
Cite
Citations (32)
In this report we examine the biological and molecular basis of the control of sympathetic neuron differentiation and survival by NGF and neurotrophin-3 (NT-3). NT-3 is as efficient as NGF in mediating neuritogenesis and expression of growth-associated genes in NGF-dependent sympathetic neurons, but it is 20-40-fold less efficient in supporting their survival. Both NT-3 and NGF induce similar sustained, long-term activation of TrkA, while NGF is 10-fold more efficient than NT-3 in mediating acute, short-term TrkA activity. At similar acute levels of TrkA activation, NT-3 still mediates neuronal survival two- to threefold less well than NGF. However, a mutant NT-3 that activates TrkC, but not TrkA, is unable to support sympathetic neuron survival or neuritogenesis, indicating that NT-3-mediated TrkA activation is necessary for both of these responses. On the basis of these data, we suggest that NGF and NT-3 differentially regulate the TrkA receptor both with regard to activation time course and downstream targets, leading to selective regulation of neuritogenesis and survival. Such differential responsiveness to two ligands acting through the same Trk receptor has important implications for neurotrophin function throughout the nervous system.
Neurotrophin-3
Cite
Citations (173)