Mutation du gène UBA1 dans l’artérite à cellules géantes

Introduction Le syndrome VEXAS (vacuoles, enzyme E1, liee a l’X, auto-inflammatoire, somatique), est associe a des mutations somatiques affectant la methionine-41 (pMet41) dans le gene de l’Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1 (UBA1) situe sur le chromosome X [1] , [2] . Ce syndrome est responsable d’une maladie acquise auto-inflammatoire severe. Sur le plan clinique, les patients atteints du syndrome VEXAS presentent une fievre recurrente, une polychondrite chronique atrophiante (PCA) ou un syndrome de Sweet, et peuvent presenter des infiltrats pulmonaires interstitiels et une thrombose veineuse profonde. Sur le plan hematologique, une anemie macrocytaire est presque toujours presente et au myelogramme, des vacuoles sont observees dans les precurseurs myeloides et erythroides [3] . Le syndrome VEXAS est associe a des hemopathies malignes (N = 11/25) telles que le syndrome myelodysplasique et le myelome multiple et/ou a une vascularite (N = 4/25) telles que la polyarterite noueuse et l’arterite a cellules geantes (ACG) [1] . L’ACG est une vascularite inflammatoire chronique qui touche les arteres de taille moyenne et grande et dont la physiopathologie n’est que partiellement comprise [4] . Ces deux maladies touchent des sujets du meme âge, mais l’ACG touche egalement les femmes, alors que seuls les hommes ont ete decrits avec VEXAS. Sur le plan physiopathologique, l’ACG serait liee a l’activation par les Toll-like receptor (TLR) de cellules dentritiques immatures, qui recrutent des cellules T CD4+ et polarisent ces cellules vers un profil Th1 et Th17 produisant de grandes quantites d’IL-17, IFN-γ et CCL2 [5] . De plus, les cellules myeloides, y compris les monocytes circulants et les macrophages, ont egalement un role majeur dans l’ACG [6] . Avec les lymphocytes T CD4+, les macrophages forment les lesions granulomateuses pathognomoniques. Patients et methodes Comme la mutation du gene UBA1 a ete trouvee dans les cellules mononuclee du sang peripherique dans le syndrome VEXAS, nous avons emis l’hypothese que la mutation UBA1 pourrait etre impliquee dans la pathogenese de l’ACG. Nous avons donc recherche la presence de cette mutation chez 44 patients avec diagnostic d’ACG. En raison de l’inactivation de l’X, nous avons etudie les hommes (n = 15) et les femmes (n = 29). Tous les patients atteints d’ACG presentaient soit une arterite temporale classique (n = 42) et/ou une aortite (n = 9). L’ACG etait compliquee par une neuropathie optique ischemique anterieure dans 14 cas (32,6 %). Une fievre recurrente etait observee chez 12 patients (27,9 %) et une thrombose veineuse profonde dans un cas. Aucun cas de PCA, de polyarterite noueuse ni de syndrome de Sweet etait rapporte. Lors du diagnostic de GCA et avant d’initier un traitement par corticoides, une anemie micro-normocytaire a ete observee chez 75,0 % (n = 27/36) des patients et associee a un syndrome inflammatoire (CRP mediane = 68,5 mg/L). Deux patients presentaient une gammapathie monoclonale de signification indeterminee associee et aucun ne presentait une hemopathie maligne. La mutation somatique UBA1 a ete exploree en incorporant le gene cible dans un panel de 75 genes en « Next generation sequencing » sur les cellules mononucleees circulantes, avec un seuil de detection de 2 %. Resultats Aucune mutation UBA1 n’a ete trouvee dans les cellules myeloides de toute notre cohorte de 44 patients atteints d’ACG ce qui suggere que la mutation somatique UBA1 n’est pas un element essentiel de la pathogenie de l’ACG. Conclusion Des etudes de plus grande envergure sont necessaires pour determiner si cet evenement genetique est limite aux patients atteints d’ACG presentant des signes caracteristiques de VEXAS et/ou des maladies hematologiques. La detection d’une anemie macrocytaire dans le contexte d’ACG doit conduire a la recherche d’un syndrome VEXAS associe ou d’un syndrome myelodysplasique. En l’absence de ces caracteristiques, nos resultats suggerent qu’une recherche de la mutation du gene UBA1 acquise dans les cellules myeloides ne doit pas etre effectuee de maniere systematique.