Modulação funcional e genica de lipides e lipoproteinas plasmaticos e da aterosclerose carotidea na hiperalfalipoproteinemia

Esta bem estabelecida na literatura especializada a associacao inversa entre as concentracoes plasmaticas de colesterol das lipoproteinas de alta densidade (HDL-C) e a incidencia de doenca arterial coronariana (DAC). Alem de propriedades anti-oxidante, anti-inflamatoria e anti-trombotica, a HDL participa do transporte reverso de colesterol, via pela qual o colesterol e captado das lipoproteinas e das membranas celulas perifericas e transportado ao figado para sua excrecao na forma livre ou de acidos biliares. A lipase hepatica (LH) possui funcao crucial no transporte reverso do colesterol, por sua atividade lipolitica e pela funcao de ligante a lipoproteinas facilitando sua captacao tissular. A proteina de transferencia de esteres de colesterol (CETP), e mesma importância metabolica, promove a troca de esteres de colesterol por triglicerides entre a HDL e as lipoproteinas ricas em triglicerides. Mutacoes nos genes que codificam estas proteinas tem sido muito estudadas para se compreender a funcao destas no metabolismo lipidico. O modelo experimental da hiperalfalipoproteinemia tem sido utilizado no decorrer dos ultimos anos com o intuito de elucidar os mecanismos de acao da HDL e das proteinas reguladoras do seu metabolismo. A hiperalfalipoproteinemia e caracterizada pelo aumento das concentracoes de HDL-C e e causada principalmente por deficiencias genetica de CETP e/ou LH. Os objetivos desta dissertacao foram o de se estabelecer a modulacao da hiperalfalipoproteinemia sobre os parâmetros antropometricos, bioquimicos, moleculares (–514C/T do gene da LH e I405V do gene da CETP) e radiologicos (espessura da camada intima media de carotidas) em uma amostra populacional brasileira. O estudo foi conduzido em 291 voluntarios de ambos os sexos, classificados como hiperalfalipoproteinemicos (Hiper-A), HDL-C ≥68mg/dL, ou controles, HDL-C<68 e ≥32 mg/dL, de acordo com o valor do percentil 90, obtido em um estudo previo do Laboratorio de Lipides a partir populacao normolipidemica. Os polimorfismos LH-514C/T e CETP I405V foram identificados atraves de tecnicas de reacao em cadeia polimerase (PCR) e a espessura da camada intima-media de carotidas (EIM) pela ultra-sonografia de alta resolucao. Em um primeiro trabalho observou-se em um sub-grupo de 169 individuos, com a medida da EIM, que somente a idade foi correlacionada com a EIM na hiperalfalipoproteinemia, enquanto que em controles houve modulacao positiva pela idade, sexo masculino, pressao arterial sistolica, e controversamente com relatos da literatura, com HDL-C. Apesar de Hiper-A possuir um perfil com maior numero de fatores de risco cardiovasculares, a semelhanca encontrada na EIM de carotidas, assim como, da frequencia de EIM maior que 1 mm poderia, em parte, ser explicada pela grande diferenca de modulacao entre os grupos apontando para um traco protetor contra a aterosclerose carotidea em hiperalfalipoproteinemia. A ateroprotecao reduzida em controles, tanto em homens quanto em mulheres, esta de acordo com a observada associacao negativa neste grupo entre EIM e a CETP com possivel presenca de HDL com a composicao quimica alterada (ricas em TG e pobres em esteres de colesterol), e ocorreu possivelmente no sub-grupo masculino, com perfil pro-aterogenico evidente. Em um segundo trabalho, no sub-grupo de 169 individuos, com a medida da EIM, foi avaliado o efeito do polimorfismo LH-514C/T sobre a espessura da camada intima-media de carotidas na hiperalfalipoproteinemia. Nao se observou nenhuma variacao de EIM em ambos os grupos em funcao deste polimorfismo. Quando comparados os grupos, o genotipo CC do polimorfismo LH-514C/T mostrou apenas tendencia a maior EIM de carotidas em hiperalfalipoproteinemia (p<0,09), mas a frequencia de EIM maior que 1 mm foi igual. Em um terceiro trabalho, em 282-291 individuos foram avaliadas as semelhancas de frequencias entre os polimorfismos LH-514C/T e CETP I405V na hiperalfalipoproteinemia e normolipidemia. Ambos apresentaram altas frequencias, similares entre grupos e entre o polimorfismo LH-514C/T, CC 39%, CT+TT 61%; e o polimorfismo CETP I405V: II 26%, IV+VV 74% e CTL: CC 40%, CT+TT 60%, II 43% e IV+VV 57%. Descrevemos o polimorfismo LH-514C/T na hiperalfalipoproteinemia os TT vs CC apresentaram cintura menor, concentracoes mais baixas de colesterol plasmatico (C), fosfolipides (FL), LDL-C, estimativa do tamanho da LDL (LDL-C/ApoB). O polimorfismo CETP I405V na hiperalfalipoproteinemia em VV vs II, mostrou alta pressao arterial sanguinea e menores concentracoes plasmaticas de HDL2TG e HDL3TG. O genotipo IV teve maiores concentracoes plasmaticas de ApoAI e pressao arterial diastolica quando comparado com o genotipo II. Em resumo esta dissertacao aponta para efeitos ateroprotetores ou neutros da hiperalfalipoproteinemia em uma amostra de populacao brasileira sobre a aterosclerose carotidea, inclusive no polimorfismo LH -514C/T. Os polimorfismos LH-514C/T e CETP I405V foram muito semelhantes com relacao aos lipides e lipoproteinas sericos, mas nao as proteinas reguladoras, oferecendo modulacao protetora na hiperalfalipoproteinemia. Ab