Influencia de variantes de los genes APOE, HMGCR, SLC01B1, CYP3A4 y LPA en la respuesta al tratamiento con estatinas en pacientes con dislipemia

Los pacientes con dislipemia son tratados con estatinas para reducir sus concentraciones de lipidos, y disminuir el riesgo cardiovascular. El grado de respuesta a estos farmacos es heterogeneo, y en el podrian influir ciertos genes. Este trabajo trata de valorar la influencia de seis variantes geneticas sobre la eficacia de las estatinas en pacientes con dislipemia, tanto de manera independiente como junto a una serie de variables de control. Las magnitudes lipidicas evaluadas fueron el colesterol total (CT) y el excluido de HDL (noHDL), y las variables de control fueron: edad, dosis media diaria de estatina, cambio en el indice de masa corporal, cambio en el habito tabaquico, cambio en las horas de ejercicio practicadas semanalmente y cambio en el consumo de gramos de alcohol diarios. La eficacia del tratamiento se valoro mediante tres indicadores: disminucion relativa de CT y no HDL segun la concentracion al final (%C) y segun la concentracion media durante el tratamiento (%CM), y grado de consecucion de objetivos terapeuticos. Este estudio se llevo a cabo en una poblacion NAIF (n=100), pacientes en los que se inicia el tratamiento en la primera visita, y posteriormente en una poblacion NO NAIF (n=57), pacientes ya tratados en la primera visita a quienes se les modifica el tratamiento. Las variantes geneticas estudiadas fueron: APOE c.526C>T (APOE2), APOE c.388T>C (APOE4), SLCO1B1 c.521T>C, CYP3A4 c.-392G>A, HMGCR c.1564-106A>G y LPA c.3947+467T>C. El estudio estadistico se baso en modelos de regresion multiple. Para la poblacion NAIF, la variante HMGCR c.1564-106A>G resulto influir sobre el %C y el %CM tanto para CT como para noHDL. Aporto al modelo basal un porcentaje de explicacion adicional para %C de CT y noHDL de un 9,5% y 8,2%, respectivamente, y 6,2% y 3,5% al del %CM. Tambien resulto influyente para los NO NAIF, suponiendo una explicacion adicional de aproximadamente un 8% para los cuatro casos. Cabe destacar que en ambas poblaciones el efecto de la presencia de la variante resulto contrario: perjudicial para los NAIF y beneficioso para los NO NAIF. El gen HMGCR codifica para la enzima sobre la que ejercen su accion las estatinas. La variante estudiada esta implicada en la regulacion del splicing alternativo del exon 13, que modifica los centros activos sobre los que puede actuar la estatina. Este splicing alternativo tambien se ve modulado por la concentracion de lipidos circulantes, pero esto ocurre unicamente en los no portadores de la variante. En esta tesis se postula que la disminucion del CT y el noHDL se producirian de manera gradual y constante en el caso de los portadores de la variante, o segun una funcion de tipo sigmoideo en los no portadores. Ademas, para los NO NAIF, la variante SLCO1B1 c.521T>C resulto influyente y perjudicial para el %C y %CM del CT, aportando un 7,1% y 5,9% de explicacion al modelo basal respectivamente. Esto podria deberse a la relacion entre la variante y los efectos adversos de las estatinas, que suele llevar aparejada una mala adhesion al tratamiento. Respecto al grado de consecucion de los objetivos terapeuticos, las variantes influyentes fueron HMGCR c.1564-106A>G para el CT para los NAIF, y SLCO1B1 c.521T>C para CT y noHDL de los NO NAIF. La presencia de las variantes supuso mayor dificultad para alcanzar los objetivos. Se puede concluir que la variante estudiada del gen HMGCR tiene cierta influencia sobre la eficacia de las estatinas, aunque su efecto depende del tipo de poblacion estudiada. La presencia de la variante del gen SLCO1B1 tambien podria presentar cierto efecto perjudicial, pero en ambos casos seria recomendable ampliar el estudio con un mayor numero de pacientes.