Identificación de factores biológicos asociados con la afectación del ganglio centinela y/o los ganglios no centinela en el cáncer de mama

La tecnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela en el cancer de mama no esta exenta de falsos negativos, con un efecto adverso sobre el tratamiento optimo de las pacientes. Ademas, su desarrollo nos plantea nuevos interrogantes, tales como la posibilidad de obviar la practica de la tecnica en aquellos casos de carcinomas de mama en estadio muy precoz o muy baja probabilidad de afectacion ganglionar; o como identificar a ese importante porcentaje de mujeres (32-68 %) que presentan afectacion de solo el ganglio centinela, en las que podria evitarse tambien la linfadenectomia axilar y sus efectos adversos. La invasion de los vasos linfaticos peritumorales por las celulas cancerosas, asi como el fenotipo, tanto de las celulas cancerosas como de las celulas inflamarorias de los ganglios linfaticos, en cuanto a la expresion de proteinas relacionadas con la invasion y las metastasis, tales como son las MMPs y TIMPs, son factores que pueden contribuir a lograr una optima precision de la afectacion tumoral ganglionar. Por otra parte, se ha descrito una gran heterogeneidad en las poblaciones de celulas inflamatorias que ocupan los ganglios linfaticos axilares en el cancer de mama. Esas celulas pueden diferir no solo en el tipo sino tambien en su fenotipo en cuanto a su capacidad defensiva o pro-metastasica. Los objetivos de este proyecto fueron identificar los factores biologicos asociados con la afectacion tumoral del ganglio centinela y/o los ganglios no centinela en el cancer de mama, mediante la integracion de los aspectos morfologicos del sistema linfatico regional con aspectos funcionales de las celulas que pueblan los ganglios linfaticos axilares, y de la agresividad biologica de las celulas cancerosas. Para el estudio hemos seleccionado 59 casos de pacientes con carcinoma mamario que se han sometido a la fase de validacion de la tecnica de la BSGC (biopsia selectiva del ganglio centinela) por cancer de mama, entre 1992 y 2009, en la Fundacion Hospital de Jove de Gijon. Se han estudiado el tipo celular (celula inflamatoria/celula tumoral/fibroblasto) responsable de las distintas expresiones proteicas en los tumores, tratando de definir los diferentes fenotipos del estroma tumoral. En total realizamos 590 determinaciones, lo que nos permitio encontrar algunos hallazgos nuevos de interes clinico sobre la metastatizacion axilar en el cancer de mama. Nuestros resultados mostraron una relacion significativa de la invasion tumoral linfatica en la frontera tumoral con una mayor probabilidad de afectacion del GC, eso indica que es mas importante la capacidad invasiva de las celulas cancerosas que el numero de vasos linfaticos de cara a conseguir el avance tumoral hacia los ganglios centinela en el cancer de mama. Ademas, se ha mostrado que la expresion del TIMP1, tanto en las celulas cancerosas, como por los fibroblastos o las CIMs de la periferia tumoral, se asocia negativamente y de forma significativa con la afectacion tumoral del ganglio centinela, lo que sugiere que los TIMPs pueden contribuir en algun modo a proteger de la metastatizacion ganglionar mediante algun bloqueo enzimatico de las MMPs. Por otra parte, nuestros resultados mostraron que la presencia elevada de celulas de CD68 positivas y CD138 positivas (macrofagos y celulas dendriticas, respectivamente), se relaciona con una mayor probabilidad de afectacion tumoral del ganglio centinela. Asimismo la expresion de MMP1 por las CMIs peritumorales del ganglio centinela se asocia significativamente con la afectacion tumoral de los ganglios no centinela. Los hallazgos mas importantes encontrados en este estudio, fueron las relaciones entre la combinacion de diferentes factores en la frontera tumoral y la afectacion del ganglio centinela y de los ganglios no centinela. Asi, como las combinaciones CD68 +/TIMP1-(CT) y CD138+/TIMP1-(CT), analizadas en la frontera tumoral, mostraron ambas una especificidad y valor predictivo negativo del 100% para predecir la afectacion del ganglio centinela. Por otra parte, para predecir la afectacion de los ganglios no centinela, las combinaciones CD138-/TIMP1- (CT) y CD68-/TIMP1-(CT), analizadas en la frontera tumoral, mostraron ambas una especificidad y un valor predictivo negativo del 100%. En definitiva, nuestros resultados contribuyen a conocer mejor algunos factores relacionados con la metastatizacion ganglionar en el cancer de mama. Consideramos que en base a nuestros datos pueden plantearse futuros estudios de cara a mejorar la prediccion de la afectacion del ganglio centinela y no centinela en el cancer de mama.