Estudio genético-molecular de las hipoacusias no sindrómicas de tipos DFNB1 y DFNB9

La hipoacusia de tipo DFNB1, causada por mutaciones en el gen de la conexina 26 (GJB2) en 13q12, es el subtipo mas frecuente de hipoacusia no sindromica autosomica recesiva. Sin embargo, 10-50% de los pacientes con mutaciones en GJB2 aportan un solo alelo mutante (casos monoalelicos). En nuestro laboratorio se caracterizo una delecion de 309 kb, del (GJB6-D13S1830), que trunca el gen GJB6 (conexina 30) y se demostro que era la mutacion acompanante en mas del 50% de los pacientes monoalelicos en diferentes poblaciones. Sin embargo, quedaban aun numeroso caso monoalelicos sin elucidar. En este trabajo hemos realizado la caracterizacion molecular de una nueva deleccion de 232 kb en el locus DNFB1, del (GJB6-D13S1854), que se encontro tambien en trans con mutaciones patogenicas de GJB2, en individuos afectados. Desarrollamos un test diagnostico para detectar conjuntamente ambas deleciones en un solo ensayo PCR. La mutacion del (GJB6-D13S1854) explica el 25,5% de los casos monoalelicos que permanecian sin resolver despues del cribado para del (GJB6-D13S1854) en Espana, y se ha encontrado tambien en otros paises. El analisis de haplotipos revelo un fundador comun para los alelos del (GJB6-D13S1854) en Espana, Italia y Reino Unido. Por su parte, la hipoacusia no sindromica de tipo DFNB9 esta causada por mutaciones en el gen OTOF, localizado en 2p22, y que codifica la proteina otoferlina. En este trabajo hemos identificado 16 nuevas mutaciones en OTOF. Entre ellas p.Gln829X se encuentra en el 3,4% de los casos de hipoacusia no sindromica autosomica recesiva en la poblacion espanola. Hemos puesto a punto un test diagnostico sencillo para esta mutacion. El estudio de haplotipos en individuos portadores de la mutacion p.Gln829X sugiere que existe un efecto fundador para esta mutacion en Espana, Argentina, Colombia y Cuba. Hemos investigado la correlacion genotipo-fenotipo en individuos con dos mutaciones en OTOF. De este estudi