Relevancia de la banda cromosómica 11q13 en carcinogénesis oral. Un estudio metaanalítico y experimental sobre ccnd1/ciclina d1 y cttn/cortactin

Un evento relevante en la carcinogenesis oral esta constituido por la amplificacion de la banda cromosomica 11q13, en la que se ubican numerosos oncogenes que frecuentemente se encuentran co-amplificados. Entre estos genes, destacan CCND1 -que codifica a la proteina ciclina D1- y CTTN -que codifica a la proteina cortactin-, considerados hoy como oncogenes fundamentalmente debido a las funciones oncogenicas putativas que les han sido atribuidas, y a sus potenciales implicaciones pronosticas, lo que plantea su posible valor como futuras dianas terapeuticas en el cancer oral. En la presente Tesis Doctoral, mediante una meticulosa revision de la literatura se constata la relevancia de la banda cromosomica 11q13, asi como las implicaciones de las alteraciones de CCND1/ciclina D1 y CTTN/cortactin tanto en estadios tempranos de la carcinogenesis oral como en carcinomas orales de celulas escamosas (COCEs). Adicionalmente, mediante tecnicas metaanaliticas se pudo evidenciar el importante impacto que ejercen la sobreexpresion de ciclina D1 y las alteraciones de CCND1/cortactin sobre parametros clinicopatologicos (mayor tamano tumoral, status N+, estadio clinico avanzado y pobre grado de diferenciacion histologica) y de supervivencia de los pacientes con COCE y de cabeza y cuello, respectivamente. Ademas, se realizo un estudio experimental, mediante tecnica inmunohistoquima tratando de analizar las implicaciones de ciclina D1 en COCE. Se observo que la sobreexpresion de ciclina D1 nuclear esta asociada a parametros que implican un pobre pronostico en COCE (grado de diferenciacion y sobreexpresion de ki-67). La sobreexpresion concomitante de ciclina D1 en nucleo y citoplasma se asocio con una morfologia invasiva de las celulas tumorales, quedando por dilucidar si este evento putativo es consecuencia de la ciclina D1 exclusivamente citoplasmatica, o si por el contrario tambien depende de su expresion en el compartimento nuclear. Los resultados obtenidos tambien evidencian que la sobreexpresion de ciclina D1 citoplasmatica se correlaciona con un pobre grado de diferenciacion, con un estadio clinico avanzado, y con sobreexpresion de ki-67 y asi mismo, la intensidad de expresion de ciclina D1 citoplasmatica se asocio con una morfologia invasiva. Se pudo tambien demostrar una notable expresion de ciclina D1 en el tejido epitelial no tumoral adyacente a carcinoma oral de celulas escamosas. Esta expresion se localizo sobre todo en el nucleo de las celulas epiteliales de las capas basal, parabasal y tercio medio. Los resultados tambien senalaron que la expresion basal y parabasal en el nucleo de celulas de epitelios no tumorales alejados del punto de invasion tumoral fue significativamente mayor en pacientes que desarrollaron mas de 2 tumores. Observamos que la mayor expresion nuclear de ciclina D1 en los diferentes estratos del epitelio no tumoral cercano al punto de invasion se asocio tambien a una mayor expresion en los diferentes estratos del epitelio alejado del punto de invasion. Por ultimo, destaco la asociacion encontrada entre la expresion nuclear de ciclina D1 y la expresion de ki-67 en la capa basal del epitelio alejado del punto de invasion invasion. Como conclusion, la presente Tesis Doctoral constata la relevancia e implicaciones oncogenicas de la amplificacion de la banda cromosomica 11q13 en COCE, asi como de las alteraciones de CCND1/ciclina D1 y de CTTN/cortactin. Nuestra revision sistematica y metaanalisis presenta resultados consistentes que aconsejan incluir la valoracion inmunohistoquimica de la sobreexpresion de ciclina D1y cortactin en la evaluacion pronostica del COCE. Ademas, nuestro estudio experimental mediante tecnica inmunohistoquimica tambien soporta estas conclusiones para la valoracion nuclear de ciclina D1 y demuestran que la expresion de ciclina D1 citoplasmatica es un evento frecuente en COCE, que parece poseer funciones ligadas al aumento de la migracion e invasion celular, tambien asociada a un pobre pronostico. Por ultimo, la sobreexpresion de ciclina D1 constituye un evento precoz en la carcinogenesis oral ligado a un cambio del patron proliferativo fisiologico hacia un patron de proliferacion simetrica anormal. La sobreexpresion de ciclina D1, sobretodo en capas basales y parabasales de epitelios no tumorales alejados del punto de invasion, se comporta como un marcador de campos premalignos y de riesgo de desarrollo tumoral multiple.