Identificación de genes de baja penetrancia implicados en la susceptibilidad a la infección por Schistosoma mansoni

Las enfermedades con resistencia/sensibilidad poligenicas dependen de la suma de efectos de genes con efecto debil, que interactuan entre ellos y el ambiente, provocando que en las mismas condiciones unos individuos desarrollen enfermedad grave y otros no. Estos genes son dificiles de localizar en el hombre, por la heterogeneidad genetica y la compleja interaccion con el medio. Sin embargo, el raton ofrece modelos simplificados de lineas puras y cruzamientos para la diseccion genetica de rasgos complejos. El estudio se concibio para identificar los patofenotipos asociados a la infeccion por «Schistosoma mansoni» empleando un modelo de cruce retrogrado o «backcross». Tambien se pretendio encontrar regiones cromosomicas (eQTL) implicadas en la susceptibilidad a la infeccion y ligadas a los patofenotipos definidos. Para generar el «backcross» (F2BX), se cruzaron hembras F1C57CBA con machos CBA/2J, para enriquecer nuestra cohorte en alelos de susceptibilidad. Los 120 ratones generados, se infectaron con 150 cercarias de «S. mansoni» y se necropsiaron a las 9 semanas postinfeccion. Se midieron magnitudes parasitologicas, patologicas e inmunologicas para obtener grupos o patofenotipos de enfermedad. El «backcross» mostro menor de numero de vermes y huevos en higado que el cruce F1C57CBA y mas parecido en numero de granulomas a la linea parental mas susceptible (CBA/2J). Se observo que en el «backcross» no habia diferencias entre ratones machos y hembras salvo en el numero de granulomas. Mediante el estudio de K-medias y PCA y correlaciones entre las variables parasito-patologicas, se observaron cuatro niveles de gravedad. En el analisis de variacion entre medias de los patofenotipos se observo asociacion con el dano hepatico, independientemente del numero de vermes recuperados. Se realizo el genotipado de los ratones con 958 SNPs significativos y su asociacion a los fenotipos. En conclusion, tras generar el «backcross», con gran heterogeneidad, para estudiar la influencia de la infeccion por «S. mansoni», los cuatro patofenotipos observados en la esquistosomosis mansonica experimental en un cruzamiento retrogrado, parecen relacionados con el dano hepatico. Las poblaciones celulares tienen importancia en la progresion de la enfermedad y los niveles de anticuerpos no estan asociados con la gravedad de la infeccion. De las 18 regiones cromosomicas eQTL encontradas, hay una en el cromosoma 18 de raton relacionada con el dano hepatico, homologa con el cromosoma 18 humano, en la region 18q11.2-12.3.