Asociación de variantes genéticas en el gen DEAR1 con cáncer de seno y desenlace clínico en población colombiana

El cancer de seno es el cancer mas comun y tambien es la primera causa de muerte por cancer en mujeres a nivel mundial. En Colombia es la primera causa de muerte por cancer en mujeres, de ahi la importancia en la identificacion de genes que puedan estar implicados en el desarrollo y progresion de la enfermedad. En este trabajo se llevo a cabo un estudio de asociacion tipo gen candidato en el gen DEAR1. El gen DEAR1, codifica para un miembro de la subfamilia TRIM de proteinas “finger RING” (TRIM 62), esta ubicado dentro del cromosoma 1p35.1, presenta mutaciones y deleciones homocigotas en cancer de seno y su expresion esta disminuida o perdida en DCIS (carcinoma ductal in situ). DEAR1 es una E3 ubiquitin ligasa, involucrada en el proceso de morfogenesis acinar de la glandula mamaria. Es un supresor tumoral que actua como un regulador dominante de polaridad, arquitectura del tejido (Lott ST et al., 2009) y como un regulador del proceso de transicion epitelio mesenquimal dirigido por TGFβ (Chen N et al., 2013). El objetivo principal del estudio fue determinar la asociacion de variantes moleculares en el gen DEAR1 con cancer de seno, parametros histopatologicos y sobrevida usando una aproximacion “tagging SNP” en una muestra de poblacion Colombiana. Se realizo un estudio caso – control que incluyo 1023 pacientes afectadas con cancer de seno (casos) y 1023 pacientes sin la enfermedad (controles), se incluyeron datos epidemiologicos, histopatologicos y de sobrevida. Se realizo la genotipificacion de cuatro SNPs rs584298, rs2927970, rs59983645 y rs599167 que capturaron el 93,8% de la variacion genetica en la region investigada considerando un MAF≥5% y r2≥0,8, para su genotipificacion se utilizaron dos aproximaciones metodologicas iPLEX y KASP. Se realizo el analisis de asociacion por regresion condicional logistica para seis variables de riesgo epidemiologico y variables patologicas. Los resultados revelaron una asociacion entre el tagSNP rs584298 genotipos AG y GG con cancer de seno [p=0.048 y p=0.004 respectivamente] y el rs584298 (genotipo AG p=0.015) mostro asociacion con la expresion de PR y el genotipo AA (p=0.048) mostro asociacion con la expresion de HER2. La secuenciacion de la region codificante del gen DEAR1 en tejidos tumorales de cancer de seno y tejidos normales embebidos en parafina fue realizada con el fin de identificar nuevas variantes. Los analisis de secuencia realizados con el software CLC genomics workbench revelaron una baja longitud de distribucion de las lecturas (1000pb). En el analisis se evidencio la presencia de una variante ya anotada en el NCBI rs622407 que se localiza en el dominio RING del gen TRIM62, es un SNP sinonimo que no altera la funcionalidad de la proteina. Estos resultados sugieren que variantes en DEAR1 estan asociadas con cancer de seno en una muestra de la poblacion colombiana lo cual se traduciria en el posible uso de estas variantes como factores pronosticos de la enfermedad.