Surdosage en phénytoïne chez le jeune enfant : erreur thérapeutique et/ou déficit métabolique ?

Objectifs Explorer les etiologies d’un surdosage en phenytoine chez un enfant traite pour crise convulsive refractaire. Methode Description Au decours d’une otite moyenne aigue traitee par amoxicilline, un bebe de 13 mois presente une crise tonico-clonique generalisee. A l’arrivee du SAMU, la frequence cardiaque est a 160 bat/min et la conscience est alteree (Glasgow 3). Il recoit du diazepam, puis devant la persistance des convulsions de la phenytoine (PH) en perfusion a la dose totale de 175 mg soit 18 mg/Kg. A son arrivee en reanimation pediatrique, l’enfant est en defaillance cardio-vasculaire avec hypotension arterielle et bradycardie, necessitant la pose d’une ECMO. Les convulsions persistent et un tableau infectieux est objective par une hyperthermie et une CRP a 24 mg/L. L’admission retrouve un tableau d’acidose avec insuffisance renale moderee, une hypo albuminemie, une cytolyse hepatique et une dilantinemie a 79 mg/L (zone toxique > 20 mg/L). Devant cette concentration, un echange plasmatique et quatre seances d’hemodialyse permettent une decroissance lente de la dilantinemie qui devient indetectable a J + 8. L’IRM met en evidence des lesions du tronc cerebral et une necrose hemorragique du cervelet. La recuperation est lente, sans sequelles neurologiques apparentes et l’enfant sort apres 2 mois d’hospitalisation. Methodes Une methode LC-MS/MS (ionisation en mode positif, detection mode MRM) a ete developpee pour permettre le dosage specifique de la phenytoine et de son metabolite inactif, la para-hydroxy-phenyl-phenylhydantoine (HPPH), dans le serum et la poche d’echange plasmatique apres precipitation par l’acetonitrile contenant la phentytoine-d10 comme etalon interne (EI). Les dialysats et les urines avant et apres deconjugaison sont prepares par dilution dans l’acetonitrile contenant EI. La methode est lineaire pour la PH de 0,25 (LOQ) a 50 mg/L et pour la HPPH de 0,10 (LOQ) a 15 mg/L. La pharmacocinetique a ete decrite a l’aide du logiciel Phoenix WinNonlin 8.1. Le phenotypage determine par calcul du ratio metabolique (RM) a ete complete par le genotypage des CYP 2C9 et 2C19. Resultats Resultats Malgre l’echange plasmatique et les seances de dialyse, les concentrations de PH restent en plateau jusqu’a T + 80 h, associees a des concentrations faibles de HPPH ( Conclusion Discussion-Conclusion L’evolution des concentrations jusqu’a T + 80 h objective un phenomene de saturation enzymatique caracteristique d’une cinetique non lineaire (km = 26,8 mg/L ; Vmax = 22,8 mg/L/j). Les valeurs du RM sont en faveur d’un metaboliseur intermediaire, hypothese confortee par le genotypage qui rapporte un sujet metaboliseur intermediaire pour le CYP 2C9, implique dans le metabolisme de la phenytoine. Au total, intoxication aigue a la phenytoine, avec troubles cardio-vasculaire et neurologique chez un enfant de 13 mois, probablement secondaire a une erreur d’administration, majoree par un profil de metaboliseur intermediaire pour le CYP 2C9.