Traitement des métastases cérébrales par radiothérapie et nanoparticule de gadolinium : du modèle pré clinique à l'utilisation chez l'homme

L'apparition de metastases cerebrales multiples est une evolution critique de nombreux cancers avec un impact majeur sur la survie globale. Une nouvelle nanoparticule a base de gadolinium, l'AGuIX®, a recemment demontre son efficacite en tant que radiosensibilisant et agent de contraste IRM dans plusieurs etudes precliniques. L'objectif de cette these est d'etablir une preuve de concept sur un modele animal puis de realiser la premiere administration chez l'homme de ce nouveau medicament dans le cadre d'un essai de phase 1.La premiere partie de ce travail a consiste a l'irradiation en 6 MeV apres injection d'AGuIX® d'un modele de rat Fisher porteur du gliome cerebral 9L suivi par IRM. Nous avons mis en evidence une distribution favorable des nanoparticules dans la tumeur par effet EPR (Enhanced Permeability and Retention) avec une concentration de gadolinium dans la tumeur 20 fois plus importante que dans le cerveau sain. L'effet radiosensibilisant a ete demontre avec une diminution significative (p=0.02) de la taille des tumeurs dans le groupe irradie apres injection d'AGuIX®. Ces resultats, associes au profil de tolerance favorable sur les modeles animaux ont motives le transfert chez l'homme de ce nouveau medicament dans une etude de phase 1 nommee NANO-RAD (EudraCT 2015-004259-30 ; NCT02820454). Il s'agit d'une etude monocentrique, ouverte, evaluant la faisabilite et la tolerance d'AGuIX® associe a une irradiation panencephalique (30 Gy, 10 Fr de 3 Gy) pour des patients atteints de metastases cerebrales multiples. L'objectif principal est de determiner la dose maximale toleree des nanoparticules avec un schema d'escalade de dose par palier de 3 patients a 15, 30, 50, 75 et 100 mg/kg. Les objectifs secondaires sont l'etude pharmacocinetique de la distribution d'AGuIX® par IRM, de la survie sans progression intracrânienne et de la survie globale. La premiere administration chez l'homme a ete realisee au CHU de Grenoble le 18 juillet 2016 et le dernier patient (n=15) a ete inclus le 06 fevrier 2018. L'ensemble des lesions, quelques soit l'origine histologique (poumon, melanome, sein) ont eu une prise de contraste d'AGuIX® dont la concentration retrouvee dans la tumeur etait proportionnelle a la dose injectee. La demi-vie sanguine moyenne est de 1h09 (± 26min). La tolerance au traitement a ete bonne avec une escalade de dose jusqu'a 100 mg/kg qui devient ainsi la dose retenue pour la suite des essais cliniques. Sur les 14 patients evaluables, 12 ont eu un benefice clinique du traitement avec une diminution du volume tumoral. Les resultats preliminaires sont prometteurs en termes de tolerance, de distribution et d'efficacite et devront etre confirmes par l'etude de phase 2 multicentrique randomisee prevue pour la fin de l'annee 2018.