Les souris krn x nod, modele de polyarthrite rhumatoide : les lecons d'un hasard

Introduction : la polyarthrite rhumatoide est une pathologie inflammatoire des articulations, caracterisee par une hyperplasie et une infiltration synoviale, suivie d'une destruction osseuse et cartilagineuse. Actuellement, les mecanismes inducteurs de la maladie restent mal connus, limitant les possibilites therapeutiques, et peu de modeles animaux sont disponibles. Materiele et methodes : nous decrivons un nouveau modele spontane de polyarthrite rhumatoide, genere par hasard en croisant des souris krn, transgeniques pour un recepteur de cellules t, avec des souris nod. Resultats : toute la descendance krn nod developpe apres 4 semaines une polyarthrite symetrique tres inflammatoire, a predominance distale, avec une destruction et des deformations severes, similaires a celles de la pathologie humaine. Le facteur principal dans la polyarthrite des souris krn nod est une reactivite du recepteur transgenique a l'encontre des molecules de classe ii de nod. Seules les souris krn, croisees avec des souris exprimant les molecules de classe ii de nod developpent la maladie. Les souris krn nod ont donc un repertoire t auto-reactif. Ces lymphocytes autoreactifs sont deletes et remplaces par une population partiellement anergisee. Cette population est definitivement impliquee dans le developpement de la maladie : en effet, un traitement precoce par anticorps anti cd4 previent son developpement. Les lymphocytes b sont aussi necessaires : il existe dans les souris krn une augmentation des lymphocytes b ; d'autre part nous avons obtenu des souris krn nod deficientes en lymphocytes b matures et ces souris ne developpent pas d'arthrite. Les lymphocytes b semblent actives de facon polyclonale, en dehors de l'articulation, avec peut-etre une 2e etape d'activation intra-articulaire plus specifique. En effet, nous avons introduit dans les souris krn nod, un rearangement fixe de genes codant pour la chaine legere et la chaine lourde d'immunoglobulines ; ces souris developpent la maladie de facon tres retardee et attenuee. Conclusion : les souris krn nod representent un nouveau modele de polyarthrite rhumatoide impliquant les cellules t et les cellules b, probablement de facon specifique. Une des cles de la maladie semble etre une autoreactivite systemique initiale. Il est possible que la maladie humaine se developpe par un mecanisme un peu analogue.