Metastasierung des Pankreaskarzinoms: Einfluss der hepatischen Mikroumgebung auf Stammzelleigenschaften und Differenzierung von Pankreasgangepithelzellen

Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) wird meist im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, haufig mit Lebermetastasen. Krebsstammzellen (CSC) wurden bereits im PDAC nachgewiesen und spielen eine Rolle bei Entstehung des Primartumors und Therapieresistenz. Ihr Beitrag zur Metastasierung ist bislang wenig verstanden. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, welchen Einfluss die hepatische Mikroumgebung, abhangig vom inflammatorischen Zustand, auf Pankreasgangepithelzellen (PDEZ) hinsichtlich CSC-Eigenschaften hat. Dafur wurden pramaligne und maligne PDEZ in einem indirekten Kokultursystem mit Hepatozyten alleine, einer Kombination aus Hepatozyten und 5 % hepatischen Sternzellen (HSC), reprasentativ fur eine physiologische Leberumgebung, oder Hepatozyten und 5 % hepatischen Myofibroblasten, als Modell fur ein entzundliches Lebermilieu, kultiviert. Insgesamt konnte ein groseres Koloniebildungspotential der malignen im Vergleich zu pramalignen PDEZ festgestellt werden. Die groste Anzahl an Kolonien bildete sich in beiden Zelllinien in Gegenwart von Hepatozyten und 5 % HSC, was mit einer erhohten Expression der CSC-Marker Nestin und Nanog einherging. Weiterhin konnten verschiedene Kolonieformen detektiert werden. Um Unterschiede des CSC-Potentials dieser Kolonieformen zu untersuchen, wurden PDEZ aus Holo-, Mero- bzw. Paraklonen expandiert und charakterisiert. In vivo fuhrte die Inokulation von Paraklon-Zellen in 2/10 SCID-beige Mausen zu Tumorwachstum, die von Holoklon-Zellen in 7/10 Tieren. Die Tumore waren durch eine hohe Expression von Nestin sowie von mesenchymalen Markern gekennzeichnet. In vitro waren Holoklon- verglichen mit Paraklon-Zellen durch erhohte CSC-Eigenschaften charakterisiert, was zusatzlich mit einem starker mesenchymalen Phanotyp einherging. Diese Daten deuten darauf hin, dass die hepatische Mikroumgebung ein wichtiger Modulator von CSC-Eigenschaften disseminierter PDEZ ist und so zu der Entwicklung von Lebermetastasen des PDAC beitragt.