Synthèse et évaluation biologique de dérivés de la meiogynine A, un produit naturel, qui ciblent la restauration de l'apoptose

L'apoptose, appelee aussi mort cellulaire programmee, est un processus physiologique qui permet d'eliminer les cellules endommagees ou superflues lors du developpement cellulaire. Le phenomene d'echappement a l'apoptose est une caracteristique fondamentale d'une cellule cancereuse. Une des voies d'induction principale de l'apoptose est controlee par la famille des proteines Bcl-2 qui comprend des proteines pro-apoptotiques (comme Bak ou Bid) et des proteines anti-apoptotiques (comme Bcl-xL, Bcl-2 et Mcl-1). Dans de nombreux cancers, certaines proteines anti-apoptotiques de cette famille sont surexprimees ce qui induit une inhibition de l'apoptose et une resistance aux traitements classiques. Cette famille de proteines est une cible strategique et prometteuse pour developper une nouvelle classe d'agents anticancereux. Notre equipe a entrepris un criblage d'extraits bruts de plantes d'origine geographique variee sur l'interaction Bcl-xL/Bak. Cette etude preliminaire a conduit a la caracterisation de la meiogynine A, un sesquiterpene dimere isole des ecorces de Meiogyne cylindrocarpa, une plante de Malaisie. Ce compose est un inhibiteur naturel de l'interaction entre Bcl-xL et le peptide Bak et entre Mcl-1 et le peptide Bid. La synthese totale de la meiogynine A a ete developpee dans l'equipe et repose sur une cycloaddition de Diels-Alder entre un triene et un dienophile. Deux analogues de 1ere generation, ou le cyclohexane a ete remplace par un cycle aromatique, ont ete synthetises et ont montre une bonne activite in vitro et in cellulo. Cependant, la cycloaddition de Diels-Alder est tres longue. Dans un premier temps, afin d'ameliorer la reactivite des trienes cibles et d'effectuer des relations structure activite au niveau de la partie "Sud" de la meiogynine A, la synthese de trienes chlores originaux diversement fonctionnalises au niveau de la partie aromatique a ete realisee. Deux dienophiles differents ont egalement ete synthetises en vue de modifier la partie "Est" de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi ete obtenus et ont ete evalues biologiquement sur les proteines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 sur des tests in vitro. Dans un deuxieme temps, des etudes preliminaires de l'interaction proteine/ligand ont ete commencees en synthetisant deux sondes photoactivables.