Characterization of novel tumor stroma markers identified by gene expression profiling of human cancer tissues and 3D co-culture models

Das Tumor-Stroma ist fur das Tumorwachstum entscheidend. Im Zuge der Tumor-Progression verandert sich das Stroma hinsichtlich seiner Zusammensetzung sowie seines Genexpressionsmusters und begunstigt durch die Freisetzung von proteolytischen Enzymen und Wachtumsfaktoren das lokale Tumorwachstum und die metastatische Ausbreitung. Tumor-assoziierte Fibroblasten (TAFs) bilden die zellulare Hauptkomponente des Stromas und sind vorrangig fur die Produktion dieser Faktoren verantwortlich. TAFs gewinnen daher als mogliche Angriffspunkte fur gezielte Tumortherapien zunehmend an Bedeutung. Neuere Studien unterstreichen zudem die prognostische Relevanz TAF-bezogener Genexpressionsmuster. Der Fokus dieser Studie liegt auf der Identifizierung und Charakterisierung von Genen und Signaltransduktionswegen, welche in die molekularen Interaktionen zwischen Tumor- und Stromazellen involviert sind. Zu diesem Zweck bedienten wir uns zweier unterschiedlicher Ansatze: der Identifizierung von neuen Tumor-Stroma Markern in Gewebeproben humaner Kolonkarzinome durch genomweite Genexpressionsanalyse mittels Affymetrix GeneChip® und der Validierung der so identifizierten Marker in einem neu etablierten dreidimensionalen in vitro Co-Kultur Modell, welches die zelllulare und molekulare Heterogenitat humaner Tumore widerspiegelt. Im Vergleich von „normalen“ Fibroblasten und TAFs, zeigen TAFs in beiden Systemen ein deutlich erhohtes Expressionslevel von Genen, die mit Hypoxie, epithelialer-mesenchymaler Transition (EMT) und TGFβ-Aktivierung in engem Zusammenhang stehen. Das potentielle TGFβ-Zielgen IGFBP7 wurde im Zuge dieser Analyse als Tumor-Stroma Marker in epithelialen Tumoren identifiziert, wahrend IGFBP7 in Tumoren mesenchymalen Ursprungs (Sarkomen) als Tumor-Antigen fungiert. Weiters konnten wir zeigen, dass IGFBP7 in mesenchymalen Tumorzellen oder epithelialen Tumorzellen mit EMT-Phanotyp das substratunabhangige Wachstum beschleunigt, in epithelialen Tumorzellen dieses aber verlangsamt. Zusammenfassend erweisen sich sowohl der in vivo Ansatz, als auch das in vitro Co-Kultur Modell als geeignete Systeme zur Identifizierung und Charakterisierung von neuen Tumor-Stroma Markern.