Etude du rôle physiologique de la 5-phosphatase ship2 dans la signalisation dépendante de la Pi 3-Kinase

Les phosphoinositides sont des phospholipides constituant des membranes cellulaires eucaryotes qui participent entre autres a la transmission de certains signaux extracellulaires dans le milieu intracellulaire. Desormais, un controle rigoureux et constant de leur metablisme par des enzymes est primordial pour assurer le bon fonctionnement de l'activite cellulaire. La 5-phosphatase SHIP2 est une enzyme capable d'hydrolyser certains de ces phosphoinositides dont le PtdIns(3,4,5)P3. Ce dernier, produit majoritaire d'une famille d'enzymes denommees les PI(3)K, gouverne un large eventail de fonctions cellulaires dont la proliferation et le metabolisme energetique. Deux souris knock-out pour SHIP2 ont ete rapportees. La premiere presente une invalidation conjointe, accidentelle, des genes INPPL1 et PHOX2A ; a l'etat homozygote elle conduit a une letalite precoce. L'heterozygote est viable et hypersensible a l'insuline. La seconde, caracterisee par l'invalidation unique d'INPPL1, est viable a l'etat homozygote. D'un point vue phenotypique, cette souris ne montre pas d'alteration majeure du metabolisme du glucose sous un regime conventionnel, mais un retard de croissance et une anomalie de la face. Elle est aussi protegee de l'obesite et de l'insulinoresistance induite par un regime riche en graisse.Pour lever la controverse quant au role de SHIP2 in vivo chez la souris, le laboratoire hote a genere un nouveau modele, la souris SHIP2Δ/Δ, genetiquement modifiee pour exprimer une proteine SHIP2 tronquee depourvue d'activite catalytique. L'analyse phenotypique de cette souris SHIP2Δ/Δ a permis de confirmer le retard de croissance et l'anomalie craniofaciale observes precedemment. Elle a aussi mis en evidence une reduction de la masse musculaire, de la masse adipeuse et une atrophie du tractus genital femelle. Le metabolisme du glucose et la sensibilite a l'insuline de la souris SHIP2Δ/Δ ne sont que peu affectes. Nous avons ensuite evalue la capacite du mutant SHIP2Δ a corriger l'insulinoresistance consecutive a une reduction de moitie de l'activite PI(3)K de classe IA in vivo chez la souris. L'expression du mutant SHIP2Δ sur ce fond genetique permet de retablir un metabolisme glucidique normal mais cette recuperation ne semble cependant pas s'operer par la restauration de la phosphorylation de la PKB/Akt. D'autre part, les anomalies du developpement de la souris SHIP2Δ/Δ sont maintenues sur ce fond genetique et accompagnees d'une hypertrophie cardiaque. Desormais, les effets de l'inactivation de SHIP2 in vivo chez la souris ne semblent pas etre la seule consequence d'une hyperactivation de la voie PI(3)K de classe IA suite a la perte d'une voie de degradation du PtdIns(3,4,5)P3.