La polidipsia inducida por programa como modelo de conducta compulsiva: inflexibilidad conductual , excesiva formación de hábitos y sus correlatos neurobiológicos

La conducta compulsiva se ha definido como acciones inapropiadas para la situacion, que son persistentes, no tienen una relacion obvia con el objetivo de dicha conducta, y que a menudo tienen consecuencias indeseables. Este sintoma esta presente en varios trastornos psiquiatricos, como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el trastorno dismorfico corporal, el trastorno de acumulacion, tricotilomania y el trastorno por excoriacion, que estan agrupados en la categoria "Trastorno Obsesivo-Compulsivo y trastornos asociados" del Manual Diagnostico y Estadistico de los Trastornos Mentales (quinta edicion). Sin embargo, en la mayoria de casos con diagnostico de TOC suele haber comorbilidad con otros trastornos psiquiatricos, como ansiedad, trastornos alimentarios, depresion, trastornos del control de impulsos o abuso de sustancias. Por ello, hay un creciente interes en identificar dominios neuroconductuales transdiagnosticos, como la inflexibilidad conductual o la formacion excesiva de habitos, para desarrollar modelos traslacionales eficaces que permitan estudiar la compleja neuropatologia de la compulsividad. Esta conducta esta relacionada con niveles alterados de monoaminas, concretamente de la serotonina (5-hidroxitriptamina-5-HT) y sus receptores. Dado que la microbiota intestinal regula el metabolismo del precursor de 5-HT (triptofano-TRP) y puede afectar a la sintesis global de 5-HT, un mal funcionamiento del eje microbiota-intestino-cerebro puede estar involucrado en la compulsividad. En la presente Tesis Doctoral estudiamos la conducta compulsiva con un modelo animal denominado Polidipsia Inducida por Programa (PIP), que se caracteriza por el desarrollo de bebida persistente y excesiva bajo un programa de reforzamiento intermitente de comida. La cantidad de agua ingerida en SIP varia entre razas de ratas y entre los individuos de una misma raza, permitiendo la clasificacion de dos poblaciones segun sus diferencias individuales: ratas Altas Bebedoras (AB) y Bajas Bebedoras (BB). Los principales objetivos de la Tesis Doctoral fueron: Primero, explorar los dominios neuroconductuales, como la flexibilidad conductual y la formacion de habitos, y los sustratos neurobiologicos que estan a la base de la vulnerabilidad a desarrollar bebida compulsiva en PIP. Segundo, dada la estrecha relacion entre la compulsividad y el sistema serotoninergico, investigar los efectos de la reduccion de serotonina mediante la exposicion cronica a una dieta carente de TRP en la bebida compulsiva en PIP y en la microbiota intestinal. Los resultados de la primera serie experimental revelaron que las ratas AB exhibieron inflexibilidad conductual en una tarea de aprendizaje inverso, y excesiva formacion de habitos en una tarea de devaluacion del reforzador. Este grupo tambien mostro elevados niveles en plasma de la hormona de estres corticosterona tras la exposicion a la PIP, lo cual indica que la PIP puede representar un contexto estresante para individuos vulnerables. Ademas, las ratas AB tuvieron una concentracion normal de sodio en suero, lo que aporta pruebas de que los marcadores conductuales, neuroquimicos y neuroanatomicos de compulsividad en la PIP no son consecuencia de dano cerebral asociado a hiponatremia. Asimismo, identificamos patrones microestructurales especificos de lametones en diferentes razas de ratas, mostrando que la raza de ratas Wistar tenia alta frecuencia e intensidad de lametones comparada con el resto de razas, lo cual interpretamos como una formacion de habito descontrolado en PIP. En las ratas que mostraron alta frecuencia e intensidad de lametones en PIP se observo una hiperactividad anormal de la corteza orbitofrontal lateral y de la amigdala basolateral, areas cerebrales que estan involucradas en la flexibilidad conductual y el control de acciones dirigidas a meta. En la segunda serie experimental encontramos que la deplecion cronica de TRP, la cual redujo de forma efectiva los niveles de serotonina en el cerebro y en plasma, afecto las ratas AB Wistar en comparacion con las ratas BB Wistar y Lister Hooded. Las ratas depletadas de TRP AB Wistar incrementaron los lametones en PIP, tuvieron una reduccion del binding del receptor 5-HT2A y mostraron una estructura de la comunidad bacteriana fecal menos equilibrada comparadas con el resto de grupos. Ademas, las AB en comparacion con las ratas BB mostraron una menor diversidad bacteriana, independientemente de la dieta. Segun los resultados obtenidos, podemos concluir que la inflexibilidad conductual y la excesiva formacion de habitos son marcadores neuroconductuales que predicen la conducta compulsiva. Ademas, identificamos varios marcadores biologicos de la compulsividad, como hiperactividad de la corteza orbitofrontal y de la amigdala basolateral, niveles reducidos del receptor serotoninergico 2A en el estriado y diversidad bacteriana reducida de la microbiota intestinal. Tambien aportamos evidencias sobre la relacion entre el sistema serotoninergico y la conducta compulsiva, mostrando que la reduccion de serotonina incrementa la conducta compulsiva en PIP y desequilibra la microbiota intestinal en poblaciones vulnerables.