Le syndrome périodique fébrile associé à des arthralgies et une gammapathie monoclonale : un nouveau syndrome auto-inflammatoire ?

Introduction Les maladies auto-inflammatoires (MAI) sont definies comme des maladies causees par un dysfonctionnement primaire du systeme immunitaire inne, et se caracterisent par un phenotype clinique relativement homogene comportant : une fievre recurrente associee a des eruptions cutanees, des arthrites ou des arthralgies, des myalgies, des douleurs abdominales accompagnees d’un syndrome inflammatoire concomitants. Le syndrome de Schnitzler est aujourd’hui classe dans les MAI non-mendeliennes et est caracterise par un debut tardif, une fievre periodique, une eruption urticarienne, des douleurs musculaires, articulaires ou osseuses, des adenopathies ainsi que la presence d’une gammapathie monoclonale IgM ou plus rarement IgG. L’objectif de ce travail etait de decrire un nouveau syndrome auto-inflammatoire avec fievre periodique associe a une gammapathie monoclonale et ne repondant pas aux criteres du syndrome de Schnitzler. Patients et methodes Etude retrospective de patients avec gammapathie monoclonale et episodes inflammatoires febriles recurrents, ne remplissant pas les criteres de syndrome de Schnitzler, adresses au centre national de reference des maladies auto-inflammatoires (CEREMAIA). Resultats Au cours des 10 dernieres annees, 750 patients ont ete vus au CEREMAIA, parmi eux, 15 patients qui avaient une gammapathie monoclonale et une MAI definie ou une suspicion de MAI. Parmi eux, il y avait 2 fievres mediterraneennes familiales (FMF), une cryopyrinopathie par mutation somatique, une vascularite hypocomplementemique, syndromes de Schnitzler 1 perdu de vue. Seuls 5 ne remplissaient ni les criteres du syndrome de Schnitzler, ni de MAI monogenique et ont pu etre inclus dans notre etude. Il s’agissait de 3 hommes et 2 femmes, l’âge median au debut des symptomes inflammatoires etait de 44 ans (allant de 30 a 71 ans). La frequence mediane des acces etait de 7 episodes de fievre par an (allant de 3 a 12) et la duree mediane des poussees sans traitement etait de 6 jours (variant de 3 a 12). Les symptomes les plus frequemment associes etaient : les myalgies (100 %), et les arthralgies (80 %). Aucun d’avait de douleur osseuse, abdominale ou d’arthrite ni d’eruption urticarienne. Aucune anomalie radiologique osseuse n’a ete retrouvee. Un patient a presente des episodes de pleuresie exsudative pendant les acces sans cause retrouvee, y compris apres biopsie pleurale. La gammapathie monoclonale la plus frequemment trouvee etait une IgG lambda ( n  = 3, 60 %), et le taux de la gammapathie varie de « de limite detectable » a 19,8 g/L avec une mediane de 6,6 g/L. Un patient avait une gammapathie biclonale IgG-kappa et IgM-kappa, avec predominance pour l’IgG. Concernant la chaine legere, le composant lambda etait le plus frequent ( n  = 3, 60 %). Tous les patients avaient une hyperleucocytose a polynucleaires neutrophiles et une CRP elevee avec un taux median de 156 mg/L (variant de 84 a 250 mg/L) pendant les poussees. Pour ceux qui ont ete testes pour des mutations des MAI monogeniques, aucune mutation des genes des MAI monogeniques historiques n’ont ete retrouvees. Aucun n’avait d’anticorps antinucleaire. Les traitements suivants ont ete essayes sans efficacite : colchicine (2 patients) et corticoides (1 patient). Deux patients ont recu une biotherapie anti-IL-1 a la demande (pendant les crises) avec une bonne efficacite mais une rechute apres arret du traitement. Conclusion Il s’agit de la premiere serie d’un nouveau phenotype auto-inflammatoire associe a une gammapathie monoclonale. Ce syndrome pourrait s’appeler syndrome periodique febrile associee a des arthralgies et une gammapathie monoclonale (PFAGM) ou en anglais : periodic fever, arthralgia and clonal gammopathy (PFACG) syndrome. Toutefois, en l’absence de biomarqueur, ou de signature moleculaire specifique, rien n’exclut qu’il constitue une forme incomplete de syndrome de Schnitzler. Des travaux complementaires fonctionnels et genetiques sont necessaires pour trancher.