Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom

Das Melanom gehort zu den am starksten immunogenen Tumoren. Dennoch ist es in der Lage, sich einer antitumoralen Immunantwort zu entziehen, indem es Toleranzmechanismen, einschlieslich negativer Immuncheckpoint-Molekule, nutzt. Die am umfassendsten untersuchten Immuncheckpoints sind CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4) und PD-1 (programmed cell death protein 1). Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), die in den vergangenen 10 Jahren haufig zur Behandlung von Melanomen eingesetzt wurden, konnen antitumorale Immunreaktionen auslosen und eine Ruckbildung des Melanoms bewirken. Patienten, die auf die ICI-Behandlung ansprachen, erreichten eine langanhaltende Remission oder einen Zustand der Krankheitskontrolle. Eine grose Gruppe von Patienten sprach dagegen nicht auf diese Therapie an, was darauf hindeutet, dass es zu einer Entwicklung von Resistenzmechanismen kommt, darunter intrinsische Eigenschaften des Tumors, Funktionsstorungen der Effektorzellen und die Entstehung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus (tumor microenvironment, TME). In der vorliegenden Ubersichtsarbeit werden die Erfolge der ICI-Therapie bei Melanom, die Grunde fur ein Therapieversagen und vielversprechende Ansatze zur Uberwindung der Resistenz erortert. Letztere umfassen die Kombination verschiedener ICI, Strategien zur Neutralisierung des immunsuppressiven Tumormikromilieus und die Kombination von ICI mit anderen antitumoralen Therapien wie Bestrahlung, onkolytische Viren oder zielgerichtete Therapien. Daruber hinaus werden neue therapeutische Ansatze, die gegen andere Immuncheckpoint-Molekule gerichtet sind, ebenfalls besprochen.