Carbamazepine and lamotrigine in healthy volunteers : relevance to early tolerance and clinical trial dosage

Summary: This study was conducted to examine the effects of acute doses of lamotrigine (LTG) and carbamazepine (CBZ) in healthy subjects and determine whether the low tendency to impairment with LTG observed in animals applied to humans. Twelve healthy men participated in a placebo-controlled, balanced, doubleblind comparison of the drugs on a series of psychomotor, autonomic, sensory, and subjective variables. Variables were analyzed by analysis of variance, and p < 0.05 was considered significant. Adaptive tracking and body sway were impaired by CBZ 600 mg. CBZ 400 and 600 mg impaired smooth pursuit eye movements and also reduced mean peak saccadic velocity. No differences from placebo occurred after LTG. CBZ 600 mg increased heart rate (HR), but no drug-related changes were noted in pupil size, salivary secretion, visual near point, or subjective effects. During the controlled study, mean plasma CBZ concentrations at 2 and 6.5 h after the 600-mg dose were 5.28 and 5.36 μg/ml; after LTG 300 mg, they were 3.16 and 3.00 μg/ml. Increased CBZ saliva concentrations were significantly associated (p < 0.01) with impaired adaptive tracking, smooth and saccadic eye movements, and increased HR, and plasma concentrations were associated with impaired eye movements and body sway. ReSUMe Cette etude fut realisee afin de'examiner les effets de l'administration de doses tlevees de lamotrigine (LTG) et de carbamazepine (CBZ) a des sujets en bonne sante et de determiner si la legtre tendance vers une deterioration observee avec LTG chez les animaux s'appliquait egalement B l'homme. Douze hommes en bonne sante participerent une etude contrelee par placebo, equilibree, A double insu comparant les medicaments par une serie de tests A variables psychomotrices, autonomes, sensorielles, subjectives. Les variables furent analystes par analyse des variantes et p < 0.05 pris comme chiffre significatif. La CBZ (600 mg) affecta les resultats du test de recherche adaptatif et le mouvement d'oscillation orthostatique. La CBZ, a raison de 400 et 600 mg deteriora la motilite oculaire et la coordination motrice visuelle fine, et reduisit egalement le pic moyen de velocite saccadee. Consecutivement a l'administration de LTG, on ne nota pas de difference par comparaison avec le placebo. La CBZ, a raison de 600 mg, augmenta la frequence cardiaque, mais on n'observa pas de changement du au medicament, dans la taille de la pupille, la secretion salivaire, la distance de vision, ou des effets subjectifs. Au cours de l'etude contrelee, les concentrations moyennes plasmatiques de CBZ 2 et 6h30 aprts administration de la dose de 600 mg furent respectivement de 5.28 et 5.36 μg/ml, et apres administration d'une dose de 300 mg de LTG, elles furent de 3.16 et 3.00 μg/ml. L'augmentation des concentrations salivaires en CBZ fut associee, de faGon significative (p < 0.01), B une alteration des resultats du test de recherche adaptatif, de la motilite oculaire reguliere et saccadte et une augmentation de la frequence cardiaque, et des concentrations plasmatiques avec une deterioration de la motilite oculaire et de l'oscillation orthostatique. RESUMEN Se realizo este estudio para examinar los efectos de las dosis altas de lamotrigina (LTG) y carbamacepina (CBZ) en los pacientes sanos y para ver si la poca tendencia a1 deterioro con LTG observada en los animales podia aplicarse a1 ser humano. Doce varones sanos participaron en un estudio comparado de las drogas, doble diego, controlado de placebo y equilibrado, sobre una serie de variables psicomotoras, autonomicas, sensorias y subjetivas. Las variables se analizaron por medio de analisis de variante y se tomo como significativo un valor p < 0.05. Las pruebas de adaptacion a1 seguimiento espacial y de oscilacion corporal fueron peores con CBZ 600 mg. CBZ 400 y 600 mg empeoro el movimiento ocular continuo y tambien redujo el pico medio de la velocidad de los movimientos rapidos de compensacion. No se produjeron diferencias en el grupo del placebo despues de la administracion de LTG. CBZ 600 mg aumento la tasa cardiaca, pero no se observaron cambios relacionados con el farmaco en tamano de la pupila, secrecion salivar, punto visual cercano, o efectos subjetivos. Durante el estudio controlado, las concentraciones plasmaticas medias de CBZ a las 2 y 6.5 h despues de la dosis de 600 mg eran de 5.28 y 5.36 μg/ml y despuCs de LTG 300 mg, eran de 3.16 y 3.00 μg/ml. Las concentraciones aumentadas de saliva con CBZ estaban significativamente asociadas (p < 0.01) con el deterioro de la adaptacion al seguimiento espacial, movimientos oculares continuos y rapidos compensatorios, y tasa cardiaca aumentada, y concentraciones plasmaticas con empeoramiento de los movimientos oculares y de la oscilacion corporal. ZUSAMMENFASSUNG Die vorliegende Studie verfolgte den Zweck, die Effekte akuter Dosen von Lamotrigin (LTG) und Carbamazepin (CBZ) bei gesunden Probanden zu untersuchen und festzustellen, ob die geringe Neigung zu der mit LTG bei Tieren beobachteten Beeintrachtigung auch fur den Menschen gilt. Zwolf gesunde Manner nahmen an einem durch Placebo kontrollierten, ausgeglichenen Doppelblindvergleich der Praparate an einer Reihe von psychomotorischen, autonomen, sensorischen und subjektiven Variablen teil. Die Variablen wurden mittels Varianzanalyse untersucht, wobei p < 0.05 als signifikant galt. Adaptives Tracking und Korperschwankung wurden durch 600 mg CBZ beeintrachtigt. 400 mg und 600 mg CBZ beeintrachtigten die glatten Augenbewegungen und reduzierten ferner den mittleren Peak der Geschwindigkeit ruckartiger Augenbewegungen. Nach LTGGabe wurden im Vergleich zu Placebo keine Unterschiede festgestellt. 600 mg CBZ steigerten die Herzfrequenz, jedoch wurden in Pupillengroβe, Speichelsekretion, visuellem Nahpunkt oder subjektiven Effekten keine praparatbezogenen Veranderungen beobachtet. Wahrend der kontrollierten Studie lagen die mittleren CBZ Plasmakonzentrationen 2 Stunden bzw. 6.5 Stunden nach der 600 mg-Dosis bei 5.28 bzw. 5.36 μg/ml, und nach 300 mg LTG bei 3.16 bzw. 3.00 μg/ml. ErhOHte CBZ konzentrationen im Speichel gingen signifikant (p < 0.01) mit einer Beeintrachtigung im adaptiven Tracking, der glatten und ruckartigen Augenbewegungen sowie einer gesteigerten Herzfrequenz, und die Plasmaspiegel mit gestorten Augenbewegungen und Korperschwankungen einher.