ROLE DE NIPBL DANS LE DEVELOPPEMENT CARDIAQUE

Le complexe cohesine est requis dans l’organisation 3D du genome qui contribue a reguler l’expression des genes en modulant l’interaction entre les elements de regulation tels que les promoteurs et les enhancers. Cette dynamique est notamment essentielle pour la regulation de l’expression des genes cles de l’identite cellulaire. Le Syndrome de Cornelia de Lange (SCdL) est une maladie congenitale rare affectant jusqu’a 1/45 000 naissances. Cette pathologie est le plus souvent associee a une mutation de NIPBL, qui a pour fonction de charger le complexe cohesine sur l’ADN. Le phenotype des patients atteints du SCdL est tres heterogene et cette pathologie affecte de multiples organes dont le cœur. La premiere partie de ma these porte sur les defauts valvulaires des patients. Aucune etude rapportant les caracteristiques des valves cardiaques des souris Nipbl+/- a ete publiee, alors meme que les defauts lies aux valves sont courants chez les patients SCdL. Nous avons montre que les souris Nipbl+/- presentent un epaississement des cuspides de la valve aortique ainsi qu’un retard de septation de la voie d’ejection. Dans une deuxieme partie nous nous sommes interroges sur le role de NIPBL durant la cardiogenese. Nous avons realise des experiences d’immunoprecipitation de chromatine pour comprendre le lien entre NIPBL et les genes deregules en l’absence de Nipbl que nous avons identifie dans les progeniteurs cardiaques par une analyse de type transcriptome en cellule unique. Enfin la derniere partie de ma these porte sur la generation de lignees de poissons zebre deficientes en nipbl, permettant d’elargir le panel de modeles SCdL disponibles pour l’etude de cette pathologie.