La toxicité systémique des anesthésiques locaux peut-elle être prévenue par l’Intralipide® ? Une étude pharmacocinétique

Introduction La perfusion d’emulsion lipidique est recommandee comme antidote dans les intoxications aux anesthesiques locaux (AL) bien que son effet n’ait pas ete demontre de maniere controlee. Parmi les mecanismes d’action evoques, le principal, Lipid Sink Theory, impliquerait la captation au sein des chylomicrons lipidiques des molecules d’AL et donc la creation d’un volume de distribution additionnel. Ce modele a ete valide chez l’animal mais non chez l’homme. Nous avons conduit une etude pharmacocinetique de population pour tester cette hypothese chez des volontaires. Materiel et methodes Dans cette etude randomisee, double insu, en crossover , 16 volontaires (8 hommes, 8 femmes) ont recu une perfusion continue de ropivacaine (ROP) ou de levobupivacaine (LEVO) (8 mg/min, maximum 120 mg) et 2 min apres le debut de la perfusion un bolus de 120 d’Intralipide ® 20 % (IL) ou de serum physiologique (CPP IdF 6, NCT01602250 ). La perfusion d’AL etait arretee a la manifestation des premiers signes d’impregnation neurologique de toxicite par les volontaires ( T 0). Des prelevements sanguins ont ete effectues a T 0, puis 2, 5, 8, 12, 20, 30 et 45 min puis 1, 2, 3, 6 et 8 h pour mesure de la concentration d’AL par chromatographie en phase gazeuse. Un modele a deux compartiments a permis de calculer pour chacun des AL, volume initial de distribution ( V c) et clairance totale (Cl). Un compartiment additionnel ( V dIL), decroissant exponentiellement avec le temps, a ete ajoute a V c, correspondant a l’IL selon la theorie du Lipid Sink. Nous avons utilise le logiciel NONMEM V6. Le pic de concentrations observe ( C max ) est rapporte. Resultats Les doses moyennes administrees n’etaient pas differentes en presence d’Intralipide ® ou de placebo pour la ROP (75,7 ± 29,1 mg vs 81,7 ± 22,3 mg, respectivement) et pour la LEVO (69,4 ± 26,2 mg vs 80,8 ± 31,7 mg, respectivement). Les C max n’etaient pas differentes entre les 4 groupes ( Tableau 1 ), toutefois, il existait une difference de C max des AL selon la presence d’IL ou PHY ( p  = 0,015). Les co-variables poids et sexe ajoutees a V c et clairance ne modifiaient pas la pharmacocinetique du modele. Lorsqu’il etait perfuse, l’IL induisait un volume de distribution additionnel augmentant le volume de distribution initial de pres de 20 %. La demi-vie de disparition de ce volume additionnel etait de 45 min. Discussion Cette etude est la premiere a mettre en evidence la realite du mecanisme d’action par Lipid Sink chez l’homme. L’IL induit un volume de distribution de 8,43 L et de 13,3  L pour la ROP et la LEVO, respectivement, ce qui diminue la concentration au pic de 25 % pour la ROP et de 30 % pour la LEVO. Cette diminution ne parait toutefois pas suffisante pour prevenir la toxicite aux AL pour des concentrations usuelles mais pourrait se reveler pertinente pour de fortes concentrations. Ce volume de distribution disparait avec une demi-vie de 45 min.