O53 La PKC dans le cerveau contrôle le débit sanguin et la sensibilité à l’insuline en réponse à l’action cérébrale du GLP-1 chez les souris saines et au cours de diabète

Rationnel Nous avons precedemment montre que le GLP-1, perfuse dans le cerveau des souris saines, diminue l’action de l’insuline sur l’utilisation du glucose et la vasodilatation au cours du clamp hyperinsulinemique. Les mecanismes moleculaires responsables sont meconnus et pourraient etre associes a l’activite PKC qui est une cible du GLP-1 dans la cellule beta du pancreas et dont l’activite est augmentee au cours du diabete. Resultats Afin de preciser le role de la PKC en reponse au GLP-1 cerebral, nous avons perfuse un analogue du GLP-1 (Ex-4) dans le cerveau des souris saines pendant 3 heures lors d’un clamp hyperinsulinemique et hyperglycemique. Dans ces conditions, l’activite PKC totale dans les hypothalami etait augmentee. Cet effet est prevenu par la perfusion cerebrale d’un antagoniste du recepteur au GLP-1 (Ex-9). La perfusion cerebrale d’un inhibiteur de PKC (Calphostine C) prevenait les effets du GLP-1 sur la sensibilite a l’insuline et retablissait la vasodilatation. Chez les souris KO pour le recepteur au GLP-1 et les souris saines perfusees avec de l’Ex-9 dans le cerveau, l’activite PKC etait reduite, la sensibilite a l’insuline ainsi que la reponse vasodilatatrice augmentees. Inversement, l’activite PKC etait augmentee chez les souris diabetiques et insulino-resistantes (regime gras) a l’etat basal. Cette augmentation est associee a une alteration de la vasodilatation et une insulinoresistance en reponse a l’action de l’insuline au cours du clamp euglycemique et hyperinsulinemique. Ces observations sont reversees apres traitement cerebral des souris diabetiques par la Calphostine C. Par Western Blot, nous avons identifie chez la souris saine que la PKC epsilon etait responsable de l’augmentation de l’activite PKC totale dans les hypothalami en reponse a la perfusion cerebrale de GLP-1. Conclusion En conclusion, nos resultats suggerent que la PKC dans le cerveau joue un role regulateur cle des effets metaboliques et vasculaires en reponse a l’action cerebrale du GLP-1. Au cours du diabete, l’effet du GLP-1 cerebral est exacerbe.