Dialogue entre le recepteur des oestrogènes alpha et le facteur de croissance IGF-I dans l'activation transcriptionnelle des cellules cancéreuses mammaires

Le controle de la proliferation des cellules cancereuses mammaires est un phenomene complexe. Les oestrogenes jouent un role important dans le controle de cette proliferation. L'action des oestrogenes se fait via le recepteur des oestrogenes α (REα), un facteur de transcription qui complexe a l'oestradiol, est capable de moduler la transcription de nombreux genes impliques dans la proliferation, l'apoptose ou la differentiation cellulaire. L'utilisation d'anti-hormones qui sont des inhibiteurs competitifs de l'œstradiol bloquent la proliferation des cellules cancereuses mammaires. Malheureusement les patientes metastatiques traitees par ce type de molecules developpent systematiquement une resistance aux therapies anti-hormonales. Les facteurs de croissance, tels que l'EGF ou l'IGF-I, qui entrainent une activation du REα de maniere ligand independante pourraient etre responsable de l'apparition de ces phenomenes de resistance. L'etude des voies d'activation du REα par ces facteurs de croissance est donc importante. Le facteur de croissance IGF-I participe au controle du developpement de la glande mammaire pendant l'embryogenese et il a une activite œstrogene dans les cellules cancereuses mammaires. Cette activite oestrogene de l'IGF-I requiert l'expression du recepteur des oestrogenes α (REα), mais on ne connait pas les mecanismes moleculaires mis en jeu. Nous avons demontre que sur un promoteur complexe tel que le promoteur du gene oestrogeno regule pS2/TFF1, qui contient un site de liaison au REα et un site de liaison au complexe AP1, l'activation transcriptionnelle de ce gene requiert le REα et le complexe AP1. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en evidence un mecanisme d'action original et non conventionnel du REΑ, en absence d'hormone. En presence du facteur de croissance IGF-I, le REα est necessaire mais pas suffisant pour activer la transcription et le complexe AP1 joue un role aussi important que le REα dans l'activation transcriptionnelle du gene pS2/TFF1. Ce complexe AP1, ou les voies conduisant a son activation pourrait donc etre des cibles therapeutique de choix pour le traitement du cancer du sein.