Étude des altérations et du rôle du gène DUSP22 dans les lymphomes T cutanés

L’equipe de A.L. Feldman et la notre avons mis en evidence des rearrangements du locus 6p25.3 dans environ 20 % des lymphomes T anaplasiques, notamment cutanes (LTAc). Combinant des approches de cytogenetique et biologie moleculaire, nous avons, parmi les genes candidats presents dans la region des points de cassures en 6p25.3, identifie un nouveau gene candidat, dual specificity phosphatase 22 ( DUSP22 ), de fonction peu connue jusqu’alors. Nous avons mis en evidence, du fait d’epissages et promoteurs alternatifs, de differents transcrits codant des isoformes proteiques distinctes. Les transcrits majoritaires dans les cellules normales sont reprimes dans les tumeurs presentant des alterations du locus 6p25.3. Des transcrits normalement minoritaires sont, au contraire, occasionnellement surexprimes dans les tumeurs. Nous avons ensuite montre, en modulant leur expression dans des lignees cellulaires au moyen de vecteurs lentiviraux d’expression ou d’ARN interference, que les isoformes inactivees dans les tumeurs ont des proprietes suppressives de tumeurs, inhibant la croissance en agar semi-solide et la tumorigenicite dans les souris immuno-deficientes. A l’oppose, celles qui sont surexprimees dans certaines tumeurs exercent des activites pro-oncogeniques. Nos cas de LTAc avec extinction de DUSP22  presentant des rearrangements mono-alleliques du 6p25.3, nous avons recherche les mecanismes responsables de l’inactivation du second allele du gene. Nous avons alors mis a jour, en accord avec les predictions bioinformatiques de Genovese et al., l’existence d’un paralogue du gene DUSP22 , localise en 16p11.2, present chez 90 % des individus, methyle ou delete au niveau de la region promotrice, et transcriptionnellement inactif. L’existence de ce paralogue a un impact majeur sur les analyses cytogenetiques et moleculaires de DUSP22 . Nous avons ainsi developpe des strategies permettant une etude objective des alterations genetiques (translocations, deletions, mutations) et epigenetiques (methylation) de ce gene, dont l’application a l’analyse des lymphomes T cutanes sera presentee.