Thérapies ciblées dans le cancer du rein : identification des voies/marqueurs de résistance

Objectifs Des voies signaletiques proliferatives, anti-apoptotiques et angiogeniques (comme PI3 K/Akt) et certains marqueurs (comme Lim1) sont responsables de la resistance intrinseque du CCC et pourraient egalement etre responsables de la resistance induite par les therapies ciblees. Identifier et inhiber ces voies/marqueurs pourrait permettre de retrouver une sensibilite a ces therapies. Un accent particulier est donne aux mecanismes de resistance a la premiere ligne therapeutique, le sunitinib. Methodes Il est necessaire d’identifier un modele de CCC resistant au sunitinib. Etude in vitro sur cellules humaines de CCC (786-O, A498) par densite cellulaire (coloration CristalViolet) et in vivo sur un modele de souris nude xenogreffees en SC par ces lignees de leur sensibilite au sunitinib. Souris traitees par gavage 3×/semaine a la dose de 60 mg/kg pendant 7 semaines puis sacrifiees. L’effet du traitement sur la croissance tumorale sera mesure. Identification des voies/marqueurs actives par le traitement par analyses moleculaires (Proteome arrays, RT-qPCR et Westernblot), notamment dans les tumeurs in vivo. Validation in vivo des cibles par co-traitement sunitinib + inhibiteurs specifiques des proteines identifiees. Resultats In vitro, les lignees cellulaires de CCC sont sensibles au sunitinib mais resistantes in vivo. L’etude par proteome arrays sur les tumeurs obtenues in vivo montre que le sunitinib diminue l’expression de la P-Akt, et qu’il stimule plusieurs proteines de l’angiogenese notamment l’angiogenine, l’artemine et ADAMTS-1. Ces resultats ont ete confortes in vitro. L’etude par Western blot de leur expression dans des paires de tissus tumoraux et normaux correspondants (> 30 paires) montre que l’angiogenine est surexprimee dans 10 % des CCC alors que celle de l’artemine est deregulee dans 36 % des cas. L’expression de l’ADAMTS-1 est en cours. L’etude de l’effet de l’inhibition de l’angiogenine par siRNA (pas d’inhibiteur chimique disponible) sur la reponse au sunitinib est en cours d’investigation chez la souris nude xenogreffee par la lignee 786-O. Conclusion L’angiogenine, l’artemine et l’ADAMTS-1 ont ete identifiees comme de potentielles cibles impliquees dans les mecanismes de resistance au sunitinib dans le CCC. L’etude de ces cibles, notamment sur des modeles precliniques xenogreffees avec tumeurs humaines, devrait permettre de definir de nouvelles options therapeutiques dans le cancer du rein.