Etude de l'impact des adipocytes de la moelle osseuse sur le développement et la chimiorésistance des leucémies aigues lymphoblastiques T (LAL-T)

Les leucemies aigues lymphoblastiques T (LAL-T) sont des maladies des progeniteurs T qui surviennent principalement chez l'enfant et le jeune adulte. Des facteurs intrinseques et extrinseques a la cellule leucemique sont impliques dans l’initiation et l’expansion leucemique. Les cellules leucemiques infiltrent de nombreux organes dont la Moelle Osseuse (MO) des patients. La MO est composee du tissu hematopoietique, de cellules stromales, endotheliales, nerveuses et d'adipocytes aussi nomme tissu adipeux medullaire (MAT). Deux types de MAT coexistent, le MAT constitutif, qui concerne les extremites de certains os et le MAT regule, qui est genere et s’accroit en reponse a de nombreux stimuli (vieillissement, myeloablation). Chez la souris, les vertebres thoraciques et caudales contiennent respectivement de la MO pauvre et riche en MAT constitutif. A l’aide du modele de transplantation in vivo, nous avons observe que les cellules leucemiques de LAL-T humaines et de souris se developpent dans les deux territoires medullaires. En revanche, comparees aux cellules leucemiques extraites des vertebres thoraciques, celles recuperees a partir des vertebres caudales presentent une expression de marqueurs de surface, un metabolisme global et une progression dans le cycle cellulaire diminuees demontrant un phenotype de dormance. Fonctionnellement, les cellules leucemiques extraites des vertebres caudales presentent une expansion ex vivo et une propagation in vivo moindre que celles des vertebres thoraciques. Ces caracteristiques sont le resultat d’une education cellulaire independante des facteurs intrinseques puisque les cellules de LAL-T presentent des anomalies genetiques identiques entre les deux territoires medullaires. De plus, cette education est un etat reversible puisque la transplantation en souris secondaires ou la co-culture a long terme annihile l’ensemble des phenotypes observes dans les vertebres caudales. Enfin, les cellules leucemiques des vertebres caudales presentent une resistance intrinseque plus elevees aux drogues ciblant le cycle cellulaire, i. e. la Vincristine et la Cytarabine mise egalement en evidence par un protocole in vivo. De facon interessante, les cellules leucemiques issues du tissu adipeux des gonades ou co-cultivees avec des adipocytes derives de cellules stromales partagent les caracteristiques phenotypiques, metaboliques, de progression dans le cycle cellulaire et de chimioresistance avec les cellules de LAL-T issues des vertebres caudales. Ces resultats demontrent que les sites de MO orchestrent differemment la propagation des LAL-T et que la MO riche en adipocytes protege les LAL-T des agents utilises en chimiotherapie. L’analyse transcriptomique preliminaire menee a l’echelon unicellulaire des cellules leucemiques a permis de montrer l’existence d’une population minoritaire dans les vertebres thoraciques qui partagent une signature transcriptomique commune avec les cellules leucemiques issues des vertebres caudales. Ces resultats soutiennent l’hypothese de l’existence d’une niche responsable de la chimioresistance des cellules leucemiques dans la MO riche en cellules hematopoietiques et pauvres en adipocytes.