Innate Lymphoid Cells (ILCs) in anti-tumor immunity

Innate Lymphoid Cells (ILCs) are constituted of three different functional subsets that mirror the three main CD4 T helper cell subsets: Th1, Th2 and Th17. In a first part of this thesis, we performed an in-depth study of the proportions and phenotype of ILCs present among the peripheral blood lymphocytes from healthy individuals. We then studied ILCs present in both healthy lymphoid and non lymphoid tissues as well as in patients bearing solid tumors. ILC proportions, phenotype and cytokine production are notably dysregulated in patients in a subset- and tumor-dependent manner. In this study, we focused on a previously unrecognized CD127+ c-KIT" CRTH2" CD56+ ILC population that we further studied in the second part. Based on extracellular, metabolic and transcriptomic profiles, we demonstrate that this population is distinct from conventional helper ILC and NK subsets. Given their high cytotoxic properties, we named them "ILC-killer" ("ILC-k"). ILC-k are able to mediate tumor cells lysis in an NKp30-, NKp80- and TRAIL-dependent, but KIR-independent manner. Analysis of ILC-k in Acute Myeloid Leukemia (AML) patients at diagnosis and remission revealed that their cytotoxic profile is impaired at diagnosis while restored upon remission. Overall, our data suggest that ILC-k might be targeted in cancer patients to improve clinical outcome. -- Les cellules lymphoides innees (ILCs) sont constituees de trois sous-groupes refletant la classification des lymphocytes T auxiliaires en trois sous-populations : Th1, Th2 etTh17. Dans la premiere partie de cette these, nous avons caracterise en profondeur la frequence et le phenotype des ILCs dans le sang peripherique de donneurs sains. Nous avons ensuite analyse les ILCs presentes dans les tissus sains lymphoides et non lymphoides ainsi que chez les patients atteints de tumeurs solides. Leur proportion, leur phenotype et leur production de cytokines different notamment chez ces patients par rapport aux donneurs sains, et ce en fonction du sous-groupe d'ILC et du type de cancer. Cette premiere partie de resultats nous a egalement permis de constater l'existence d'un sous-groupe d'ILC au phenotype suivant : CD127+c-KIT" CRTH2" CD56+ CD16", qui n'a pas encore ete mis en evidence dans les etudes publiees jusqu'a present. Dans la seconde partie, nous nous sommes donc concentres sur l'etude de ces cellules. Celles-ci sont en particulier bien distinctes des sous-groupes conventionnels d'ILCs et de cellules NKs, par leur profil extracellulaire, leur metabolisme et leur transcriptome. Nous les avons nommees « ILC-killer » (« ILC-k ») en raison de leur fort potentiel cytotoxique. Les ILC-k sont capables d'induire la lyse de cellules tumorales independamment des recepteurs KIRs en utilisant les voies des molecules NKp30, NKp80 et TRAIL. Chez les patients atteints de leucemie aigue myeloide, l'analyse des ILC- k aussi bien lors de leur diagnostic qu'a leur remission nous a permis de demontrer que le profil cytotoxique de ces cellules est inhibe par la tumeur. Nos resultats suggerent que les ILCs et, en particulier, les ILC-k, pourraient representer de nouvelles cibles pour les therapies anti-tumorales afin d'ameliorer le pronostic des patients.