Rationale and design of the "Tocilizumab in patients with moderate to severe COVID-19: an open-label multicentre randomized controlled" trial (TOCIBRAS) Justificativa e delineamento do estudo Tocilizumabe em pacientes com COVID-19 moderado a grave: estudo aberto, multicentrico, randomizado, controlado (TOCIBRAS).

INTRODUCTION: Pro-inflammatory markers play a significant role in the disease severity of patients with COVID-19 Thus, anti-inflammatory therapies are attractive agents for potentially combating the uncontrolled inflammatory cascade in these patients We designed a trial testing tocilizumab versus standard of care intending to improve the outcomes by inhibiting interleukin-6, an important inflammatory mediator in COVID-19 METHODS AND ANALYSIS: This open-label multicentre randomized controlled trial will compare clinical outcomes of tocilizumab plus standard of care versus standard of care alone in patients with moderate to severe COVID-19 Two of the following four criteria are required for protocol enrolment: D-dimer > 1,000ng/mL;C reactive protein > 5mg/dL, ferritin > 300mg/dL, and lactate dehydrogenase > upper limit of normal The primary objective will be to compare the clinical status on day 15, as measured by a 7-point ordinal scale applied in COVID-19 trials worldwide The primary endpoint will be assessed by an ordinal logistic regression assuming proportional odds ratios adjusted for stratification variables (age and sex) ETHICS AND DISSEMINATION: The TOCIBRAS protocol was approved by local and central (national) ethical committees in Brazil following current national and international guidelines/directives Each participating center had the study protocol approved by their institutional review boards before initiating protocol enrolment The data derived from this trial will be published regardless of the results If proven active, this strategy could alleviate the consequences of the inflammatory response in COVID-19 patients and improve their clinical outcomes INTRODUcAO: Os marcadores pro-inflamatorios desempenham papel importante na severidade de pacientes com COVID-19 Assim, terapeuticas anti-inflamatorias sao agentes interessantes para potencialmente combater a cascata inflamatoria descontrolada em tais pacientes Delineamos um ensaio para testar tocilizumabe em comparacao com o tratamento padrao, tendo como objetivo melhorar os desfechos por meio da inibicao da interleucina 6, um importante mediador inflamatorio na COVID-19 METODOS E ANALISES: Este sera um estudo aberto multicentrico, randomizado e controlado, que comparara os desfechos de pacientes tratados com tocilizumabe mais tratamento padrao com o tratamento padrao isoladamente em pacientes com COVID-19 moderada a grave Como criterios de inclusao, serao exigidos dois dos quatro criterios a seguir: dosagens de dimero D acima de 1 000ng/mL, proteina C-reativa acima de 5mg/dL, ferritina acima de 300mg/dL e desidrogenase latica acima do limite superior do normal O objetivo primario sera comparar a condicao clinica no dia 15, conforme avaliacao por meio de escala ordinal de 7 pontos aplicada nos estudos de COVID-19 em todo o mundo O desfecho primario sera avaliado por regressao logistica ordinal assumindo razoes de propensao proporcionais ajustadas pelas variaveis de estratificacao (idade e sexo) ETICA E DISSEMINAcAO: O TOCIBRAS foi aprovado pelos comites de etica locais e central (nacional) do Brasil em conformidade com as atuais diretrizes e orientacoes nacionais e internacionais Cada centro participante obteve aprovacao do estudo por parte de seu comite de etica em pesquisa, antes de iniciar as inscricoes no protocolo Os dados derivados deste ensaio serao publicados independentemente de seus resultados Se tiver sua efetividade comprovada, esta estrategia terapeutica podera aliviar as consequencias da resposta inflamatoria na COVID-19 e melhorar os resultados clinicos